San alt roimhe seo, phléamarIonsú agus Dáileadh oligonucleotides (ONs).San Airteagal seo, leanfaimid leis an bplé trí dhíriú ar Metabolism agus Eisfhearadh ON.
Murab ionann agus drugaí móilíní beaga, léiríonn táirgí oligonucleotide (ONs) difríochtaí íosta i meitibileacht idir speicis éagsúla, agus is annamh a fhaightear meitibilítí sonracha i ndaoine nó ag comhréireanna i bhfad níos airde i ndaoine. Déantar ONanna a mheitibiliú go príomha trí endo- agus eisnúicléas, einsímí nach léiríonn aon éagsúlachtaí a bhaineann le speicis, inscne ná aois i mamaigh. Mar sin féin, ní laghdaíonn sé seo an tábhacht a bhaineann le staidéar a dhéanamh ar mheitibileacht táirgí ON. D’fhéadfadh go mbeadh gníomhaíocht fós ag meitibilítí atá fágtha tar éis scoilteadh cúpla núicléitíd, agus mura bhfaighfí ach na ONanna fréamhshamhlacha dhéanfadh sé gannmheas ar ghníomhaíocht an mhóilín. Ina theannta sin, féadfaidh meitibilítí níos lú hibridiú le sraitheanna nach bhfuil ina sprioc, chuig frithghníomhartha tocsaineacha neamhbheartaithe. Dá bhrí sin, tá sé ríthábhachtach staidéar a dhéanamh ar mheitibileacht ONanna.
Cobhsaíocht Metabolism 1.In Vitro
Úsáidtear meitibileacht in vitro go coitianta le linn na céime fionnachtana drugaí chun cobhsaíocht na móilíní iarrthóra a mheas. Cé go mbíonn na cineálacha meitibilítí trasna speiceas comhchosúil de ghnáth, féadfaidh na rátaí meitibileachta a bheith difriúil. Tá córas meastóireachta idéalach in vitro ríthábhachtach chun cobhsaíocht in vivo na dtáirgí a thuar. De ghnáth, is fearr plasma, spriocchealla fíocháin, nó homogenates. Le haghaidh riarachán áitiúil, moltar maitrísí áitiúla.
2.In Vitro Aitheantas Meitibilíte
Mar a luadh cheana, tá sainaithint meitibilít in vitro ríthábhachtach do mhóilíní beaga, ach i gcás ONanna, tá tábhacht an staidéir seo teoranta mar gheall ar an gcosúlacht i meitibileacht idir speicis. Ní chuireann roinnt cuideachtaí isteach sonraí maidir le sainaithint meitibilíte ag an gcéim IND, rud nach ndéanann difear do thionscnamh trialacha cliniciúla. Chun rioscaí clárúcháin a laghdú, ní dhéanann daoine eile tástálacha in vitro agus ní sholáthraíonn siad ach sonraí meitibileachta in vivo. Soláthraíonn roinnt cuideachtaí fianaise atá bunaithe ar litríocht, ag míniú go réasúnta nach bhfuil an baol ann nach ndéanfaí an staidéar seo suntasach.
3.In Vivo Metabolism
Agus bealaí meitibileachta intuartha táirgí ON á gcur san áireamh, molann treoirlínte OSWG agus ICH na sonraí seo a sholáthar roimh thrialacha cliniciúla Chéim III.
Mura dtugtar faoi deara difríochtaí inscne i nochtadh drugaí fréamhshamhlacha i gcásanna eileStaidéir PK/TK, déantar meitibileacht in vivo a scrúdú go hiondúil in aon inscne amháin. Bailítear samplaí plasma nó fuail go príomha le haghaidh meitibileachta. Léiríonn plasma comhsheasmhacht níos fearr le fíocháin, agus cuireann fual gné meitibileacht duánach leis. Is rogha é fíocháin freisin, ag cur san áireamh orgáin a sheachadtar ON go príomha nó orgáin a léiríonn spriocanna PD nó a d’fhéadfadh a bheith coimeádta fadtéarmach. Mar sin féin, ní ceanglas rialála é meitibilítí a scrúdú i bhfíocháin agus braitheann sé go hiomlán ar chuspóir taighde na cuideachta. Úsáidtear LC-MS go coitianta chun meitibileacht in vivo a bhrath, ar féidir leis a bheith in éineacht le staidéir ar thocsaineolaíocht.
Tástáil Sábháilteachta 4.Metabolite
Teastaíonn imní faoi threoirlínte FDA ar mheitibilítí má sháraíonn nochtadh meitibilíte ar staid sheasta 10% den druga fréamhshamhlacha. Baineann sé seo le táirgí ON freisin.
Maidir le comhpháirteanna LNP nua, peptides, nó nascóirí nach n-úsáidtear in aon drugaí ceadaithe, ní mór a sábháilteacht a mheas.
5.Excretion
Molann OSWG agus ICH M3 sonraí eisfhearadh a sholáthar roimh thrialacha cliniciúla Céim III. Tá na cosáin eisfheartha le haghaidh ONS comhchosúla araon. Déantar an chuid is mó de ONC a mheitibiliú i bhfíocháin, agus ní eisfheartar ach cuid bheag mar an druga fréamhshamhlacha.
Is féidir eisfhearadh a scrúdú i staidéir PK ar leithligh nó i gcomhar le staidéir ar thocsaineolaíocht.-riarachán dáileog amháini speiceas amháin is leor de ghnáth. Is minic gur fearr le creimirí. Ba cheart an dá dhrugaí fréamhshamhlacha agus meitibilítí a thástáil. Is gnách go mbíonn leibhéil aon-dáileoige ag dáileoga cliniciúla beartaithe leordhóthanach, ach má dhéantar measúnú ar dháileadh fíocháin, d'fhéadfadh go mbeadh gá le dáileog níos airde. De ghnáth, ní gá ach comhpháirteanna fual a thástáil. Mar sin féin, murab é an fual an príomhbhealach eisfheartha, ba cheart samplaí eile cosúil le bile a bhailiú. Má tharlaíonn tocsaineacht gastraistéigeach nó scamhógach, moltar tástáil bhreise shamplach ó fheces agus anáil.
Cé nach bhfuil an raidió-lipéadú éigeantach ag gníomhaireachtaí rialála, úsáideann formhór na n-OIN a mhargaítear an modh seo chun cothromaíocht ábhartha a mheas. Mar sin féin, creideann OSWG go bhfuil sonraí taighde leordhóthanacha ag meitibileacht agus eisfhearadh ONanna cheana féin, agus nach bhfuil luach breise ag teastáil ó radailipéadú mar gheall ar tháirgí comhchosúla. Ina theannta sin, má úsáidtear raidió-lipéadú, ní féidir é a dhéanamh taobh le staidéir ar thocsaineolaíocht. Mar sin féin, i gcásanna ina bhfuil easpa íogaireachta ag baint le modhanna eile, nó le haghaidh cineálacha nua táirgí ON, nó maidir le fíocháin a bhfuil amanna coinneála fada acu a chuireann bac ar staidéir chliniciúla atá bunaithe ar eisfhearadh radailipéadaithe, tá tábhacht áirithe ag baint le radailipéadú in ainmhithe. Mar a luadh níos luaithe, má úsáidtear raidió-lipéadú, b'fhearr go mbeadh an suíomh lipéadaithe i réigiúin atá cobhsaí le núicléas.
Braitheann Rún Bainne Cíche ar leibhéal nochta an táirge agus ar a fhad, ar bhith-infhaighteacht béil, agus ar cibé an n-áirítear mná lachtaithe sa spriocdhaonra. De réir ICH S5(R3), ní bhíonn gá leis an staidéar seo de ghnáth. Thaispeáin torthaí ó staidéir ar thiúlú bainne cíche a rinneadh ar tháirgí ON a mhargaítear tiúchan an-íseal nó bhí siad do-bhraite.
Ina theannta sin, cosúil leis na ceanglais maidir le hionsú, dáileadh agus meitibileacht, má tá comhpháirteanna nua seachas ONanna i gcomhchuingeacha nó i bhfoirmíochtaí, ba cheart iad a bhrath a chur le tástálacha eisfheartha. Ar deireadh, maidir le táirgí teiripe mRNA, mar gheall ar a n-éagobhsaíocht bhunúsach, níl gá le staidéir eisfheartha.
6.Idirghníomhaíochtaí Drugaí In Vitro
Baineann DDI go príomha le heinsímí meitibileach agus iompróirí. Is féidir le druga gníomhú mar "íospartach" nó mar "déantóir" a dhéanann difear do PK drugaí eile. Ó thaobh an íospartaigh de, ní mór ONCanna a bheith ina bhfoshraitheanna d’einsímí nó d’iompróirí meitibileach Chéim I nó II. Mar sin féin, déantar meitibileacht ar ONCanna go príomha trí núicléas agus ní bhaineann siad le heinsímí meitibileach nó iompróirí CYPanna. Ina theannta sin, de ghnáth ní bhíonn tionchar ag ONCanna ar cheangal próitéine plasma móilíní beaga. Dá bhrí sin, de ghnáth ní éilíonn táirgí ONanna staidéir ábhartha mar fhoshraitheanna le haghaidh einsímí meitibileach nó iompróirí. Mar sin féin, maidir le foirmlithe ON comhchuingeacha nó LNP a bhfuil comhpháirteanna nua acu, féadfar staidéir ar an tsubstráit einsíme a mheas. Maidir le ONanna a eisfheartar go príomha trí bhealaí duánacha, is féidir measúnú a dhéanamh ar cé acu an bhfuil siad ina bhfoshraitheanna d’iompróirí duánacha. I gcás táirgí ON comhchuingeacha GalNAc, ba cheart aird a thabhairt ar cibé an foshraitheanna iad d’iompróirí heipitiúla eisilte.
Ó thaobh an lucht déanta de, tá an cumas ag ONCanna ceangal neamhshonrach a dhéanamh le roinnt móilíní móra, cé go bhfuil cleamhnas lag acu, féadfaidh siad fós áitiú ar shuíomhanna gníomhacha einsímí nó iompróirí, a dhéanann difear do PK drugaí eile. Ní hamháin go bhfuil struchtúr na n-ONanna ach ina theannta sin tá rioscaí comhchuingeacha ag baint le comhpháirteanna comhchuingeacha nó comhpháirteanna foirmlithe. Má fhorbraítear táirge ag baint úsáide as teicneolaíocht ardáin, is féidir tagairt a dhéanamh do shonraí cúlra DDI. Mar shampla, má thaispeánann táirge réamhtheachtaithe DDI dearfach, beidh staidéir ábhartha ag teastáil freisin ar tháirgí ina dhiaidh sin atá deartha bunaithe ar an ardán. Más rud é go diúltach, is féidir sonraí táirge agus litríochta eile a sholáthar gan gá le staidéir bhreise DDI. Ina theannta sin, de ghnáth déanann DDI measúnú ar an ábhar tástála fad iomlán, agus ní áirítear meitibilítí i scóip an scrúdaithe. Ós rud é nach n-éalaíonn ach cuid bheag de na ONanna líseasóim agus go dtéann siad isteach sa cíteaplasma tar éis glacadh ceallacha, rud a dhéanann difear d'einsímí meitibileach, is fearr a dhéanann heipitocytes an próiseas iomlán seo a insamhlú, agus is dóichí go bhfuil dearfach bréagach le micreasóim hepatic. Ag féachaint ar iompróirí, is féidir le ONSanna ar an margadh bac a chur ar roinnt iompróirí, ar nós casimersen ag cur bac ar MATE1 agus eteplirsen ag cur bac ar OCT1 agus OATP1B1. Mar sin, tá sé inmholta staidéir a dhéanamh ar chosc ar iompróirí eisilte agus sní isteach ag ONS.
Chomh maith le DDI a chruthú go díreach trí cheangal, féadfaidh ONCanna difear a dhéanamh freisin ar léiriú CYPanna nó iompróirí trína n-éifeachtaí PD. Dá bhrí sin, tá gá le taighde litríochta críochnúil chun measúnú a dhéanamh ar thionchar éifeachtaí PD an táirge atá beartaithe ar léiriú einsímí meitibileach agus iompróirí. Tá imní ar FDA freisin faoi ONCanna a chuireann isteach go hindíreach ar ghníomhaíocht CYPs. Mar shampla, is féidir le cytokines tionchar a imirt ar léiriú CYPs, agus féadfaidh ONanna tiúchain cytokine a rialáil. I gcásanna den sórt sin, níl modhanna caighdeánacha meastóireachta CYP in vitro infheidhme, agus is féidir meastóireacht a dhéanamh ag baint úsáide as plasma othar tar éis é a thabhairt isteach i heipitocytes.
Molann treoirlínte FDA (2020) agus EMA (2012) staidéir DDI a chomhlánú ar dhrugaí móilíní beaga roimh thrialacha cliniciúla Chéim III, a bhaineann freisin le táirgí ONs.
7.Conclusion
Baineann drugaí oligonucleotide le catagóir teiripeach réasúnta nua, agus níl aon treoirlínte sonracha ann maidir le staidéir ADME don aicme seo táirgí. Bhí ról suntasach ag comhlachais thionsclaíocha cosúil le OWG maidir le moltaí mionsonraithe a sholáthar do staidéir ADME. Cé go bhfuil an chuid is mó de phrionsabail dearaidh trialach le haghaidh drugaí oligonucleotide cosúil le móilíní beaga traidisiúnta agus le bitheolaíochta, tá a sainiúlachtaí féin acu. Mar shampla, tá riosca na ndifríochtaí inscne maidir le hionsú measartha íseal, rud a fhágann gur féidir staidéir PK de speiceas amháin a dhéanamh. Ba cheart go mbreithneodh bailiúchán samplaí bitheolaíocha leath-saolré fíocháin. Tá staidéir ar dháileadh fíocháin do dhrugaí oligonucleotide ríthábhachtach agus éilíonn siad clocha míle níos luaithe ná móilíní beaga traidisiúnta agus bitheolaíoch. Ina theannta sin, mar gheall ar chomhsheasmhacht na n-einsímí meitibileach ar fud speiceas, níl tábhacht na staidéar ar mheitibileacht drugaí oligonucleotide chomh hard leis na móilíní beaga. De ghnáth ní foshraitheanna iad drugaí oligonucleotide d’einsímí hepatic mar CYPanna, ach go deimhin d’fhéadfadh tionchar a bheith acu ar ghníomhaíocht CYPanna nó iompróirí, rud a éilíonn aird ar rioscaí DDI. Mar sin féin, ní gá gach staidéar a dhéanamh roimh IND; is féidir go leor trialacha a sholáthar le linn trialacha cliniciúla. Baineann rioscaí le táirgí oligonucleotide freisin a thugtar isteach ó chomhpháirteanna comhchuingeacha, comhpháirteanna feithicle seachadta, etc., ar cheart iad a mheas go cúramach i ndearadh an staidéir toisc go bhféadfadh tionchar a bheith acu ar pharaiméadair braite.
