Srón-chuig-Seachadadh Brain in NHPanna: 125I SPECT Cás-Staidéar

Tá anbacainn inchinne fola(BBB) ​​ar cheann de na príomhshrianta i bhforbairt drugaí an lárchórais néaróg (CNS). Cuireann sé teorainn le hiontráil go leor móilíní beaga agus an chuid is mó de bhitheolaíoch isteach i parenchyma na hinchinne. Intranasal, nósrón-go-seachadadh inchinnemar sin tá spéis tarraingthe aige toisc go bhfuil an chuas sróine ceangailte go hanatamaíoch leis an CNS trí na cosáin olfactory agus trigeminal. Féadfaidh na cosáin seo rochtain a sholáthar don inchinn nach bhfuil mínithe ag cúrsaíocht sistéamach amháin.

Ní hé an dúshlán eolaíoch ach bealach laistigh den bhroinn a roghnú. Tá sé le léiriú cá dtéann an t-ábhar riartha, cé mhéad comhartha a bhaineann leis an inchinn, conas a athraíonn an comhartha sin le himeacht ama, agus cibé an léiríonn an bhreathnóireacht an t-alt tástála slán seachas lipéad scoite nó meitibilít. Ní féidir le cógas-chinéitic plasma (PK) na ceisteanna seo a fhreagairt.Sreabhán cerebrospinal (CSF) sampláilsoláthraíonn sé faisnéis ó urrann theoranta agus ó líon teoranta pointí ama. Soláthraíonn anailís inchinne críochfoirt tomhais dhíreacha fíocháin, ach go ginearálta cuireann gach ainmhí breathnóireacht teirminéil amháin.

Raidió-lipéadaitheíomháú móilíneachSoláthraíonn sé bealach comhlántach chun aghaidh a thabhairt ar na ceisteanna seo i bpríomhoidí neamhdhaonna (NHP). Trí alt tástála raidió-lipéadaithe a chomhcheangal le sraitheach SPECT/CT, is féidir le himscrúdaitheoirí comhartha a bhaineann le rianú a leanúint san inchinn agus ar fud an choirp san ainmhí céanna le himeacht ama. Pléann an tAirteagal seo cás peptide iaidín-125-lipéadaithe i láthair le linn anWebinar íomháithe móilíneach Prisys Biotechagus míníonn sé cad is féidir agus nach féidir leis an dearadh staidéir a léiriú.

Cén Fáth nach bhfuil Plasma PK Leor chun Seachadadh CNS a Mheastóireacht

Níl nochtadh sistéamach comhionann le nochtadh inchinne. Féadfaidh comhdhúil tiúchan plasma intomhaiste nó fiú substaintiúil a tháirgeadh agus gan ach tiúchan teoranta a bhaint amach san inchinn. Is deacair an caidreamh a léirmhíniú tar éis riarachán infhéitheach, toisc gur féidir an t-ábhar a riartar a choinneáil sa chuas sróine, a ghlanadh isteach sa chonair riospráide, a ionsú go córasach, nó a iompar i dtreo an CNS trí chosáin anatamaíocha áitiúla.

Cuireann sampláil CSF faisnéis úsáideach leis, ach ní ionadaí díreach é CSF do gach urrann inchinne. Tá an sampláil ionrach, cuireann sé pointí ama tanaí ar fáil, agus b'fhéidir nach ionann é agus nochtadh parenchymal réigiúnach. Tá anailís fíocháin inchinne críochfoirt níos dírí, ach éilíonn cuar coinneála fadaimseartha ainmhithe ar leith do gach pointe ama teirminéil. Méadaíonn sé seo líon na n-ainmhithe a theastaíonn agus braitheann sé níos mó ar an gcúrsa ama idir-athraitheacht ábhair.

Ní sholáthraíonn plasma PK ná tomhas teirminéil aonair pictiúr iomlán spáis. Le haghaidh clár CNS intranasal, b'fhéidir go mbeadh a fhios ag imscrúdaitheoirí freisin an bhfanann an t-alt tástála sa chuas sróine, an sroicheann sé na haerbhealaí níos ísle, an dáileadh chuig orgáin eile, nó an léiríonn sé patrún réigiúnach laistigh den inchinn. Is ceisteanna dáileacháin iad seo chomh mór agus is ceisteanna comhchruinnithe iad.

An chaoi a dtacaíonn SPECT le Raidió-lipéad le Srón-le-Measúnú Inchinne

Tosaíonn staidéar íomháithe móilíneach le roghnú radanúiclídí agus straitéis lipéadaithe a oireann don alt tástála agus don chúrsa ama bitheolaíoch a bhfuiltear ag súil leis. Sa chás webinar, bhí an peptide lipéadaithe le iaidín-125 (125I), radanúiclíd a bhfuil leath-saol fisiciúil de thart ar 59.4 lá. Tá a leathré fisiciúil sách fada ag luí le breathnóireacht srathach thar uaireanta go laethanta, rud atá ábhartha nuair a d’fhéadfadh coinneáil inchinne a bheith níos faide ná an fhuinneog íomháithe gearr de radanúiclídí PET gearrshaolacha a úsáidtear go coitianta.

Déantar an t-ábhar lipéadaithe a riar ar leibhéal rianaithe. Tá an cineál seo de dhearadh microdose ceaptha chun comhartha íomháithe inbhraite a sholáthar agus suaitheadh ​​cógaseolaíochta ag an ábhar lipéadaithe a íoslaghdú. Ní dhearbhaíonn sé, ann féin, go n-iompraíonn an t-ullmhúchán lipéadaithe go díreach leis an teiripeach neamhlipéadaithe. Braitheann an cheist sin ar an suíomh lipéadaithe, ar ghníomhaíocht shonrach, ar íonacht radaicheimiceach, ar fhoirmiú, agus ar chaomhnú airíonna bitheolaíocha an mhóilín.

Nascann SPECT/CT faisnéis mhóilíneach a dhíorthaítear ó radanúiclídí le clárúchán anatamaíoch. Is féidir scanadh sraitheach a úsáid chun na nithe seo a leanas a mheas:

• cibé an bhfuil comhartha gaolmhar na hinchinne inbhraite tar éis é a thabhairt ionraic;
• dáileadh anatamaíoch na comhartha laistigh de na réigiúin CNS íomháithe;
• an t-athrú ar chomhartha a bhaineann leis an inchinn le himeacht ama; agus
• diúscairt chomhthráthach sa chuas nasal, aerbhealaí, scamhóga, agus orgáin eile laistigh den réimse radhairc.

Is fearr na tomhais a thagann as seo a léirmhíniú mar -comhartha a bhaineann le rianaire nó le dáileadh ábhar raidió-lipéadaithe. Níor cheart cur síos a dhéanamh orthu go huathoibríoch mar thiúchan slán an mháthair-dhrugaí mura dtacaíonn cobhsaíocht an lipéid agus bithanailís ex vivo leis an léirmhíniú sin.

Cás-Staidéar: Sraith 125I SPECT Tar éis Riarachán Peiptíde Intranasal i NHPs

Ba iad cumais taighde aistrithe NHP Prisys Biotecha agus cumais radaicheimice agus íomháithe móilíneacha a rinne an cás. Bhain an staidéar úsáid as peptide lipéadaithe iaidín-125 a riartar go hinmheánach do NHPanna.

Rinneadh íomháú sraitheach SPECT ag 1, 24, 48, 72, agus 96 uair tar éis an riaracháin. Dearadh an seicheamh íomháithe chun láithreacht agus dáileadh na hinchinne a scrúdú ar chomhartha raidió-lipéadaithe gaolmhar thar thréimhse ilteanga seachas a bheith ag brath ar thomhas teirminéil amháin.

Chuir an cás trí chineál faisnéise gaolmhar ar fáil. Ar an gcéad dul síos, breathnaíodh comhartha gaolmhar na hinchinne tar éis dosing intranasal, ag tacú le himscrúdú breise ar sheachadadh CNS. Ar an dara dul síos, d’fhéadfaí dáileadh an chomhartha a mheasúnú thar réigiúin inchinne anatamaíocha seachas é a láimhseáil mar luach inchinne iomlán amháin. Ar an tríú dul síos, léirigh na scananna srathach an chaoi ar athraigh an comhartha gaolmhar inchinn le linn na tréimhse breathnadóireachta 96 uair an chloig, lena n-áirítear an comhartha inbhraite a choinneáil ar feadh 72 uair ar a laghad mar a chuirtear i láthair é sa webinar.

Chuir na héadálacha céanna faisnéis ar fáil lasmuigh den CNS freisin. Rinneadh measúnú ar chomhartha sa réigiún nasal, an leiceann, an conradh bronchial, agus na scamhóga. Tá sé seo tábhachtach mar is féidir le sil-leagan áitiúil agus imréiteach riospráide tionchar a imirt ar an gcodán de dháileog infhéitheach atá fós ar fáil le haghaidh iompar inchinne féideartha ón srón. Mar sin is féidir le dearadh íomháithe a scrúdaíonn an diúscairt a bhaineann le CNS agus le diúscairt riospráide cabhrú le himscrúdaitheoirí an bealach seachadta ina iomláine a léirmhíniú seachas díriú ar an íomhá inchinne deiridh amháin.

Cad is Féidir le Dearadh an Staidéir Freagra

1. An bhfuil -comhartha gaolmhar na hinchinne inbhraite tar éis dosing intranasal?

Soláthraíonn Serial SPECT fianaise in vivo go bhfuil ábhar raidió-lipéadaithe i láthair i réigiún na hinchinne íomháithe tar éis an riaracháin. Tá sé seo níos láidre ná seachadadh CNS a bhaint as nochtadh plasma amháin. Ba cheart cur síos beacht a dhéanamh fós ar an toradh: léiríonn an íomháú comhartha rianaithe a bhaineann leis an inchinn, ach ní chruthaíonn sé ann féin an bealach iompair beacht ná ní dhearbhaíonn sé gur tháinig an peiptíd slán isteach i gcineál cille inchinne ar leith.

2. Cá carnann an comhartha?

Soláthraíonn SPECT/CT faisnéis spásúlachta ag an leibhéal a cheadaítear leis an módúlacht, cáilíocht an chláraithe, an modh atógála, agus -taifeach ar leith. Is féidir le hanailís réigiúnach a thaispeáint an bhfuil an comhartha comhchruinnithe i réimsí anatamaíocha ar leith. Tá sé seo tábhachtach do chláir CNS ina bhféadfadh meán inchinn iomlán difríochtaí réigiúnacha i nochtadh nó coinneáil a cheilt.

3. Conas a athraíonn an comhartha gaolmhar le himeacht ama?

Soláthraíonn an seicheamh 1- go 96-uair an chloig cúrsa laistigh den ábhar ama. Is féidir le himscrúdaitheoirí an t-am a scrúdú go dtí an comhartha is airde a breathnaíodh, marthanacht thar an bhfuinneog bhreathnóireachta, agus nighout dealraitheach. Is féidir na breathnuithe seo atá díorthaithe ag íomháú a mheas in éineacht le plasma PK, sonraí CSF, críochphointí cógasdinimiciúla, agus tomhais fíocháin ex vivo.

4. Cá dtéann an chuid eile den dáileog?

Is féidir le híomháú réimse iomlán nó leathnaithe-le dáileadh comhreathach lasmuigh den inchinn a nochtadh. Maidir le dáileoga intranasal, tá an cuas nasal agus an chonair riospráide thar a bheith ábhartha. Is féidir le dáileadh orgán forimeallach cabhrú freisin le patrúin nochta a aithint a d’fhéadfadh a bheith ábhartha maidir le sábháilteacht, imréiteach nó léirmhíniú an chodáin dhealraitheacha seachadta CNS.

5. An féidir leis an staidéar spleáchas ar shampláil críochfoirt a laghdú?

Ceadaíonn íomháú sraitheach breathnóireacht arís agus arís eile san ábhar céanna, rud a d'fhéadfadh an gá atá le cohóirt críochfoirt ar leith a shannadh do gach pointe ama a laghdú. Braitheann méid aon laghdaithe ar chuspóirí an staidéir, ar an bplean bailíochtaithe, ar líon na n-ainmhithe, ar an sceideal íomháithe, agus ar an ngá atá le dearbhú ex vivo díreach. Ba cheart, dá bhrí sin, breathnú ar íomháú móilíneach mar bhealach chun an fhaisnéis a fhaightear ó staidéar ar ainmhithe a fheabhsú, ní mar mhodh ionadach uathoibríoch ar anailís teirminéil.

Cad é nach Bunaítear Íomháú ina haonar

Is é an chéad teorannú réiteach spásúil agus ceallach. Is féidir le SPECT/CT comhartha raidió-lipéadaithe a logánú chuig réigiúin anatamaíocha, ach ní féidir leis a chinneadh an bhfuil an t-ábhar laistigh de néaróin, cealla glial, urranna soithíoch, nó an spás eischeallach. Éilíonn logánú ceallach agus focheallach modhanna amhail uathradagrafaíocht, histeolaíocht, imdhíon-histochemistry, nó measúnachtaí teirminéil eile.

Baineann an dara teorann le féiniúlacht mhóilíneach. Aimsíonn an ceamara meath radaighníomhach ón iseatóp. Ní dhéanann sé idirdhealú idir peptide slán agus meitibilít radailipéadaithe nó iaidín saor má scaoiltear an lipéad in vivo. Ba cheart, dá bhrí sin, cobhsaíocht lipéid a mheasúnú roimh an staidéar agus lena linn i gcás inarb iomchuí. Is féidir pointí roghnaithe ama teirminéil a phéireáil le bithanailís ex vivo chun a fháil amach cé chomh gar agus a sheasann an comhartha íomháithe don alt tástála tuismitheora.

Is é an tríú teorannú sannadh bealaigh. Tá an comhartha a bhaineann leis an inchinn tar éis dosing intranasal comhoiriúnach le seachadadh CNS, ach ní féidir le SPECT amháin idirdhealú cinnte a dhéanamh idir srón díreach agus iompar inchinne ó ionsú sistéamach agus sliocht BBB ina dhiaidh sin, nó ó theaglaim bealaí. Chun conclúidí sonracha bealaí a bhaint amach, is gá comhtháthú le dearadh an staidéir, sonraí foirmithe, plasma agus fíocháin PK, tomhais CSF nuair is cuí, agus rialuithe ábhartha.

Ní laghdaíonn na teorainneacha seo luach an íomháithe. Sainíonn siad conas ba cheart na sonraí a úsáid. Féadann íomháú sraitheach na réigiúin agus na pointí ama a aithint a bhfuil gá le himscrúdú deiridh mionsonraithe orthu, rud a fhágann gur féidir obair ex vivo a dhíriú ar cheisteanna sonracha seachas í a dháileadh thar chúrsa ama treallach.

Cén fáth a bhfuil NHPanna Ábhartha d'Fhorbairt Inchinne-Srón

Tá creimirí fós úsáideach le haghaidh scagadh foirmlithe, staidéir mheicníochta, agus cruthúnas luath ar-obair choincheapa. Mar sin féin, tá difríocht idir anatamaíocht nasal agus fiseolaíocht riospráide creimirí agus iad siúd atá ag daoine. Is breathers srón éigeantach iad creimirí, agus áitíonn an epithelium olfactory cuid níos mó go comhréireach den chuas nasal. D’fhéadfadh tionchar a bheith ag na gnéithe seo ar an sil-leagan agus d’fhéadfadh go gcuirfeadh iompar olfactory níos airde de réir dealraimh ná mar a bheifí ag súil leis i ndaoine.

Soláthraíonn NHPanna comhthéacs anatamaíoch agus fiseolaíoch níos dlúithe do cheisteanna aistrithe roghnaithe, lena n-áirítear céimseata cuas sróine, eagrú aerbhealaigh, patrún análaithe, anatamaíocht CNS, agus comhoiriúnacht le híomháú coibhéiseach cliniciúil. Ní chuireann sonraí NHP deireadh le neamhchinnteacht in aistriúchán daonna, agus níor cheart iad a léirmhíniú mar thuar díreach ar nochtadh cliniciúil. Is é a luach ná go gceadaíonn siad measúnú ar bhealaí, ar dháileadh réigiúnach, ar choinneáil agus ar dhiúscairt shistéamach i múnla a bhfuil baint níos mó aici le hanatamaíocht an duine ná mar a dhéanann staidéir chaighdeánacha creimirí do roinnt ceisteanna seachadta.

Ba cheart go bhfanfadh rogha na speiceas á thiomáint ag ceist na forbartha. Tá staidéar NHP an-fhaisnéiseach nuair atá sé deartha chun cinneadh a réiteach nach féidir aghaidh a thabhairt air go himleor in vitro nó creimirí, amhail roghnú foirmithe, nochtadh CNS réigiúnach, measúnú ar sheachadadh feiste, nó an gaol idir sil-leagan áitiúil agus nochtadh sistéamach.

Comhtháthú Íomháú Le PK, Bith-anailís, agus Cógaseolaíocht

Bíonn íomháú móilíneach thar a bheith úsáideach nuair a bhíonn sé pleanáilte mar chomhpháirt amháin de thacar sonraí comhtháite aistrithe. D’fhéadfadh staidéar srón agus inchinne SPECT/CT srathach a chomhcheangal le plasma PK, sampláil CSF, measúnuithe sróine agus riospráide, bithanailís fíocháin, tomhais bithmharcála, agus críochphointí cógasdinimiciúla.

Ligeann an comhtháthú seo roinnt sraitheanna fianaise a chur i gcomparáid:

• Nochtadh sistéamach:tiúchan plasma, nochtadh, agus imréiteach;
• Nochtadh spásúil:dáileadh réigiúnach inchinne agus orgánaigh-an ábhair raidió-lipéadaithe;
• Nochtadh sealadach:athrú ar an comhartha ón tréimhse dáileoige luathphostála trí choinneáil nó nigh amach níos déanaí;
• Féiniúlacht mhóilíneach:648/2012 Téacs atá ábhartha maidir leis an LEE cion na gcomharthaí is inchurtha i leith máthairábhar slán nó meitibilítí ábhartha; agus
• Éifeacht bitheolaíoch: rannpháirtíocht sprioc, freagairt bithmharcála, nó cógaseolaíocht fheidhmiúil.

Ní leor aon sraith amháin do gach clár. Éiríonn an léirmhíniú aistritheach níos láidre nuair a bhíonn an comhartha íomháithe ceangailte leis an alt tástála tomhaiste, an meicníocht a bhfuiltear ag súil leis, agus freagra bitheolaíoch a bhaineann leis an hipitéis theiripeach.

Ról Prisys Biotech i NHP Srón-chuig-Staidéir Íomháú Inchinne

Déanann Prisys Biotech staidéir aistrithe NHP ar féidir leo dáileoga infhéitheacha, íomháú sraitheach móilíneach, PK/PD, anailís bithmharcála, agus measúnuithe fíocháin chomhlántacha a ionchorprú. Is féidir leis an sreabhadh oibre roghnú radanúiclídí, raidió-lipéadú, ullmhúchán agus íonú lipéadaithe postála, rialú cáilíochta, SPECT/CT/CT/CT ainmhithe móra, agus anailís chainníochtúil ar íomhánna a áireamh sa sreabhadh oibre.

Déanann na hábhair webinar cur síos ar shreafaí oibre lipéadaithe agus íomháithe is infheidhme maidir le móilíní beaga, peiptídí, próitéiní, macramóilíní, nana-ábhair, agus antasubstaintí. Braitheann an radanúiclíd agus an mhodhúlacht chuí ar an alt tástála, ar cheimic lipéadaithe, ar chinéitic ionchasach, ar fhuinneog breathnóireachta riachtanach, ar íogaireacht, agus ar chuspóirí an staidéir. Ba cheart na paraiméadair sin a bhunú le linn dearadh an staidéir seachas iad a roghnú ar bhonn infhaighteachta ionstraime amháin.

Maidir le cláir inchinne srón, is é an cuspóir praiticiúil an nós imeachta seachadta a nascadh le pacáiste fianaise inchosanta: i gcás ina n-aimsítear an t-ábhar, conas a athraíonn a dháileadh le himeacht ama, cén céatadán den chomhartha is féidir a chur i leith an mháthairmhóilín, agus cibé an mbaineann an nochtadh le héifeacht cógaseolaíochta.

Conclúid

Soláthraíonn sraith 125I SPECT bealach chun dáileadh córais inchinne agus riospráide a mheas tar éis riarachán peiptíde intranasal i NHPanna. Sa chás webinar, léirigh scananna ag 1, 24, 48, 72, agus 96 uair an chloig conas a d'fhéadfadh riarachán leibhéal rianaithe amháin faisnéis fhadtéarmach agus spásúlachta a ghiniúint, lena n-áirítear comhartha inbhraite inchinne ar feadh 72 uair ar a laghad mar a chuir an fhoireann staidéir i láthair.

Ní chruthaíonn an modh go neamhspleách an srón cruinn go dtí-meicníocht iompair na hinchinne, logánú ceallacha, nó comhchruinniú tuismitheora slán. Teastaíonn rialuithe comhlántacha, lipéadú-measúnú cobhsaíochta, bith-anailís, agus, nuair is gá, modhanna fíocháin teirminéil do na ceisteanna sin. Luíonn a luach radharc athuair in vivo ar dháileadh agus ar choinneáil a chur leis an ngnáthchreat anailíse PK agus fíocháin.

Maidir le forbairt drugaí CNS, de ghnáth ní íomháú in ionad bithanailís an dearadh is faisnéiseach. Is íomháú é mar aon le bithanailís, cógaseolaíocht, agus críochphointí aistritheacha cuí. Is féidir leis an gcomhcheangal seo tacú le cinntí níos cruinne maidir le foirmiú, dáileoga, nochtadh réigiúnach CNS, coinneáil, agus an chéad chéim eile den fhorbairt neamhchliniciúil.