PBPK vs. Múnlaí Rannacha: Cén Fáth a bhfuil PBPK tábhachtach

Tá samhaltú Cógaschinéiteach Fiseolaíoch Bunaithe (PBPK) ina comhpháirt de fhorbairt drugaí nua-aimseartha atá ag éirí níos tábhachtaí anois. Ach uaireanta laghdaítear a luach go dhá éileamh shimplí: tá PBPK níos cruinne, nó glacann rialtóirí leis de réir a chéile.

Ní léiríonn ceachtar den dá mhíniú go hiomlán cén fáth a bhfuil PBPK úsáideach.

Tá samhlacha traidisiúnta urrannacha an-éifeachtach chun cur síos a dhéanamh ar shonraí cógaschinéiteacha breathnaithe. Is é an príomhtheorannú atá leo ná go bhfuil siad á dtiomáint ag sonraí go príomha: déantar paraiméadair a mheas ó phróifílí tomhaiste ama tiúchana, agus go ginearálta bíonn an tsamhail is iontaofa laistigh de na coinníollacha fiseolaíocha agus dáileoga a léiríonn na sonraí sin.

Is minic, áfach, go n-éilíonn forbairt drugaí cinntí a théann thar an tacar sonraí cliniciúla atá ar fáil. Conas is ceart dosing a choigeartú in othair le lagú hepatic? Cén nochtadh a mbeifí ag súil leis i ndaonraí péidiatraiceacha? An bhféadfadh idirghníomhú drugaí-drugaí (DDI) atá ábhartha go cliniciúil a bheith mar chúis le druga a riaradh? Conas a d'fhéadfadh bia an nochtadh a athrú?

Is ceisteanna eachtarshuímh iad seo. Seo an áit a sholáthraíonn PBPK cur chuige difriúil go bunúsach.

Léiríonn múnla traidisiúnta urrann an corp mar líon beag urranna matamaitice. Meastar paraiméadair amhail imréiteach (CL), toirt dáileacháin (Vd), tairiseach ráta ionsúcháin (Ka), agus tairiseach ráta díothaithe (ke) ó bhreathnuithe cógaschinéiteacha.

Tá an cur chuige seo sách tapa, inrianaithe go staitistiúil, agus seanbhunaithe chun próifílí PK a chur síos. Tá sé fós ina uirlis riachtanach le haghaidh anailís chógaschinéiteach chliniciúil.

Níl a theorannú oiriúnach go dona. Déanta na fírinne, d'fhéadfadh múnla urrannach cur síos go han-mhaith ar shonraí comhchruinnithe-am. Tagann an fhadhb chun cinn nuair a úsáidtear an tsamhail chun ceisteanna a fhreagairt lasmuigh de na coinníollacha ónar measadh a paraiméadair.

Mar shampla, má tháirgeann druga AUC de 1,000 ng·h/mL in oibrithe deonacha sláintiúla agus 2,500 ng·h/mL in othair le lagú hepatic, is féidir le samhail rannach cur síos a dhéanamh ar an difríocht a breathnaíodh. Ní sholáthraíonn sé, áfach, bonn meicníoch chun an t-athrú sin a thuar sula ndéantar an staidéar cliniciúil.

Glacann samhaltú PBPK cur chuige difriúil. Tá an struchtúr múnla bunaithe ar shaintréithe fiseolaíocha agus anatamaíocha, agus-paraiméadair shonracha drugaía dhíorthaítear ó fhoinsí cosúil le turgnaimh in vitro, litríocht, agus bunachair shonraí fiseolaíocha. Úsáidtear sonraí cliniciúla PK ansin go príomha le haghaidh fíorú na samhla seachas díreach chun meastachán a dhéanamh ar gach paraiméadar samhalta.

Mar sin is féidir an t-idirdhealú bunúsach a achoimriú mar seo a leanas:

Is é an príomhphointe ná nár cheart féachaint ar PBPK mar bhealach níos casta chun cuar ama comhchruinnithe a fheistiú. Is é a phríomhluach ná an cumas airíonna drugaí a nascadh le próisis fiseolaíocha agus an creat sin a úsáid chun iniúchadh a dhéanamh ar choinníollacha a bhféadfadh sonraí cliniciúla díreacha a bheith teoranta dóibh.

Is é an cur i bhfeidhm is láidre de PBPK ná eachtarshuíomh trasna coinníollacha fiseolaíocha, paiteolaíocha agus cóireála.

Is féidir le múnla meicníoch PBPK athruithe ar shreabhadh fola hepatic, raidhse einsímí, meáchan coirp, aois, feidhm orgán, agus athróga fiseolaíocha eile a ionchorprú. Fágann sin gur féidir cásanna mar lagú hepatic nó duánach, daonraí péidiatraiceacha, murtall, agus difríochtaí cógas-ghineacha a insamhladh.

Is féidir PBPK a úsáid freisin chun coinníollacha dáileoga malartacha a mheas. Mar shampla, d’fhéadfadh samhail bhailíochtaithe tacú le heachtarshuíomh ó dháileog shingil go nochtadh il-dáileog nó ó fhoirmliú nó próifíl eisithe amháin go ceann eile.

Feidhm mhór eile is ea measúnú idirghníomhaíochta drugaí-drugaí. Ag brath ar an druga agus an mheicníocht, is féidir le samhlacha PBPK meitibileacht idirghabhála CYP a ionchorprú, éifeachtaí iompróra mar P-glycoprotein (P{{}}gp) agus OATP, agus cosc ​​agus ionduchtú einsíme nó iompróra.

Tá luach ar leith ag baint leis an struchtúr meicniúil seo nuair nach mbaineann an cheist ach cad a tharla i staidéar cliniciúil, ach cén fáth ar tharla sé agus cad a d’fhéadfadh tarlú faoi riocht fiseolaíoch nó cóireála eile.

Tá forbairt mhór tagtha ar ról rialála PBPK le deich mbliana anuas.

Déanann treoir 2018 an FDA ar PBPK anailís ar ionchais bhunaithe maidir le formáid mhúnla, ábhar agus fíorú, go háirithe d’iarratais DDI. Ina dhiaidh sin leathnaigh FDA a bhreithniú ar PBPK chuig feidhmeanna bithchógaisíochta, lena n-áirítear éifeachtaí bia, athruithe foirmlithe, agus ceisteanna áirithe a bhaineann le bith-tharscaoileadh. Tá cur chuige PBPK ionchorpraithe tuilleadh ag ICH M12 sa chreat níos leithne do staidéir idirghníomhaíochta drugaí.

De réir an bhunábhair a athbhreithníodh don alt seo, baineadh úsáid as PBPK mar phríomhfhianaise i 65 de 245 iarratas nua drugaí nó iarratais ar cheadúnais bhitheolaíochta a athbhreithníodh idir 2020 agus 2024, agus DDI ag ionadú don phríomhlimistéar iarratais. Áiríodh le feidhmeanna eile lagú orgáin, idirghníomhaíochtaí géine drugaí-, forbairt péidiatraiceach, éifeachtaí bia, agus ceisteanna a bhain le hionsú.

Mar sin féin, níor cheart glacadh rialála a léirmhíniú mar ionad uathoibríoch do staidéir chliniciúla. Cinneann an úsáid rialála atá beartaithe an leibhéal cáilíochta agus fíoraithe eiseamláireach a theastaíonn.

Féadfaidh múnla PBPK tacaíocht cháilíochtúil mheicniúil a sholáthar gan é a bheith leordhóthanach chun biththarscaoileadh cainníochtúil a chosaint. Maidir le hiarratais a bhaineann le tarscaoileadh staidéir chliniciúil, ní mór an tsamhail a bhailíochtú go hiomchuí don úsáid shonrach atá beartaithe agus do na coinníollacha atá á meas.

Tá an t-idirdhealú seo tábhachtach agus straitéis PBPK á forbairt: ba cheart an tsamhail a dhearadh timpeall ar cheist rialaithe nó forbartha atá sainithe go soiléir seachas a bheith tógtha mar mhúnla -chuspóra ghinearálta gan comhthéacs cinnidh ar leith.

Soláthraíonn stair forbartha venetoclax sampla úsáideach inar féidir le samhaltú PBPK faisnéis a sholáthar nach féidir le gnáthshamhaltú PK.

Is coscaire BCL-2 é Venetoclax a bhfuil intuaslagthacht íseal agus tréscaoilteacht aige agus a bhfuil éifeacht fhuaimnithe aige ar bhia. Féadfaidh riarachán a bhfuil -béile ard saille ann méadú faoi dhó ar an nochtadh. Is féidir le hanailís PK traidisiúnta urrann an t-athrú a breathnaíodh ar AUC, ach ní féidir leis na meicníochtaí ionsúcháin bunúsacha a mhíniú ná a thuar conas a d'fhéadfadh athruithe ar fhoirmiú tionchar a imirt ar an éifeacht bia.

Ionchorpraíodh le cur chuige meicníoch PBPK ag baint úsáide as samhail ionsúcháin GastroPlus ACAT faisnéis lena n-áirítear fachtóirí fiseolaíocha a bhaineann le díscaoileadh, logP, pKa agus bile. Bhí an tsamhail in ann méid an éifeacht bia a atáirgeadh agus difríochtaí a bhaineann le coinníollacha foirmithe agus ionsúcháin a iniúchadh.

Ní hé an tábhacht a bhaineann leis an sampla seo ná gur tháirg PBPK oiriúnach níos fearr do shonraí reatha. Ina ionad sin, chuir an tsamhail mheicniúil creat ar fáil chun tuiscint a fháil ar an gcaoi a bhféadfadh tionchar a bheith ag fachtóirí fiseolaíocha ar nós secretion bile agus folmhú gastrach ar ionsú agus nochtadh drugaí. Leathnaigh obair ina dhiaidh sin an cineál cur chuige seo i dtreo réamh-chliniciúla a dhéanamh ar éifeachtaí bia, ag léiriú conas is féidir le PBPK roinnt ceisteanna forbartha a bhogadh níos luaithe sa phróiseas forbartha drugaí.

Braitheann luach samhail PBPK go mór ar an gcaoi a ndéantar agus a fhíoraítear é.

Botún coitianta is ea PBPK a chóireáil mar cheann chun cinnsamhail rannachagus príomhpharaiméadair mheicníochta a mheas go díreach ó shonraí cliniciúla PK. Mar shampla, ba cheart faisnéis mheicníoch neamhspleách a thacú le paraiméadair amhail imréiteach intreach (CLint), Km, nó codán neamhcheangailte (fu), seachas iad a choigeartú go simplí go dtí go mbeidh an tacar sonraí cliniciúil feistithe.

Má dhíorthaítear na paraiméadair go héifeachtach ó na sonraí cliniciúla céanna a úsáidtear an tsamhail ina dhiaidh sin chun a thuar, d'fhéadfadh luach teoranta a bheith ag an múnla le haghaidh eachtarshuímh. Mar a leagann an t-alt foinse béim, ba cheart do mhúnla PBPK a bhonn meicniúil a choinneáil seachas struchtúr fiseolaíoch a chur timpeall ar pharaiméadair atá feistithe go heimpíreach.

Léiríonn samhaltú éifeacht bia foinse eile earráide a d’fhéadfadh a bheith ann. Ní gá éifeachtaí bia a mhíniú trí athrú amháin ar pH gastrach. D’fhéadfadh go gcuirfeadh folmhú gastrach, secretion aigéad bile, iompar intestinal, gníomhaíocht CYP3A4 nó P-gp, agus ionsú limfeach ar fad ag brath ar an gcomhdhúil. Féadfaidh múnla nach n-áirítear meicníochtaí ábhartha tacar sonraí amháin a atáirgeadh agus gan riocht fiseolaíoch eile a thuar.

Ar an gcúis seo, ba cheart go dtosódh forbairt PBPK leis an gceist a bhfuiltear ag súil go bhfreagróidh an tsamhail. Ba cheart ansin na paraiméadair riachtanacha, na boinn tuisceana, na tacair shonraí fíoraithe, agus castacht na samhla a chinneadh de réir na húsáide atá beartaithe.

Tá PBPK thar a bheith luachmhar nuair a thugann sé aghaidh ar chinneadh forbartha ar leith nach féidir a fhreagairt go leordhóthanach trí shonraí cliniciúla atá ann cheana féin amháin.

I gcás clár amháin, b’fhéidir gur tuar DDI an tosaíocht. I gcás eile, d’fhéadfadh sé a bheith ina lagú hepatic, eachtarshuíomh péidiatraiceach, éifeacht bia, forbairt foirmlithe, nó tacaíocht d’aighneacht rialála.

Is féidir le samhail atá deartha timpeall ar cheist shainithe a iarracht forbartha agus bailíochtaithe a dhíriú ar na meicníochtaí is tábhachtaí. I gcodarsnacht leis sin, d’fhéadfadh sé go méadófaí castacht trí iarracht a dhéanamh samhail chuimsitheach gan ghá a thógáil gan a úsáidí a fheabhsú don chinneadh forbartha iarbhír.

Sin é an fáth freisin nár cheart breathnú ar shamhlacha PBPK agus traidisiúnta PK mar mhodheolaíochtaí iomaíocha. Freagraíonn siad ceisteanna éagsúla agus is féidir leo a bheith comhlántach laistigh den chlár forbartha céanna.

Tá samhlacha urrannacha fós thar a bheith éifeachtach chun cur síos a dhéanamh ar PK breathnaithe agus chun paraiméadair a bhaineann leis an nochtadh a mheas. Leathnaíonn PBPK an anailís trí chreat meicníoch a sholáthar le haghaidh eachtarshuímh níos faide ná an tacar sonraí bunaidh.

Tá samhaltú PBPK ag teacht chun cinn freisin taobh le cur chuige nua turgnamhach agus ríomhaireachtúil. Leagann an bunábhar béim ar an spéis mhéadaitheach i-fhoghlaim-meastachán cuidithe ar airíonna drugaí agus in úsáid orgánach agus córais mhicrfiseolaíocha (MPS) chun ionchuir in vitro atá níos ábhartha ó thaobh fiseolaíochta de a ghiniúint.

Féadfaidh na forbairtí seo cáilíocht agus infhaighteacht na bparaiméadar samhla a fheabhsú, ach ní athraíonn siad prionsabal lárnach PBPK: ní mór go bhfanfadh an tsamhail údar maith meicniúil, fíoraithe go cuí, agus nasctha le ceist forbartha atá sainmhínithe go soiléir.

Maidir le forbróirí drugaí, ní í an cheist phraiticiúil mar sin ná an bhfuil PBPK níos sofaisticiúla ná samhail urrannach. Is í an cheist is úsáidí ná an féidir le samhail mheicniúil freagra iontaofa a thabhairt ar chinneadh nach féidir aghaidh a thabhairt air go leordhóthanach agus úsáid á baint as na sonraí atá ar fáil.

Sin é an áit a bhfuil an luach is mó ag PBPK iDMPK nua-aimsearthaagus forbairt drugaí ar an eolas faoi mhúnla.

Déan teagmháil le Prisys Biotech