1. Cad a chuimsíonn staidéir neamhchliniciúla?
Freagra:Áirítear le turgnaimh neamhchliniciúla staidéir chógaseolaíochta, tástálacha ar thocsaineacht ghinearálta, turgnaimh thocsainchinéitice agus cógas-chinéitice neamhchliniciúla, tástálacha ar thocsaineacht atáirgthe, tástálacha géineatocsaineachta, carcanaigineacht, agus tástálacha eile (fótachtocsaineacht, spleáchas, imdhíonthocsaineacht), etc. I gcásanna teiripe teaglaim, féadfar staidéir sábháilteachta neamhchliniciúla ar theiripe teaglaim a dhéanamh freisin. I gcás cion ard áirithe (níos mó ná 10 % den risíocht shistéamach iomlán agus leibhéal na risíochta i staidéir ar ainmhithe níos ísle ná risíocht an duine), d’fhéadfadh go mbeadh gá le staidéir neamhchliniciúla sábháilteachta a dhéanamh ar mheitibilítí.
2. Cad é cuspóir na meastóireachta sábháilteachta neamhchliniciúla?
Freagra:Áirítear go ginearálta le cuspóir na meastóireachta sábháilteachta neamhchliniciúla tréithe imoibrithe tocsaineachta a bhaineann leis na spriocorgáin, spleáchas dáileog, gaol nochta, agus inchúlaitheacht fhéideartha a shoiléiriú. Is féidir an fhaisnéis seo a úsáid chun meastachán a dhéanamh ar an dáileog tosaigh sábháilte agus ar an raon dáileog do thrialacha cliniciúla daonna (mar a luadh cheana, ní mór NOAEL a fháil i dturgnaimh tocsaineolaíochta chun MRSD, an dáileog tosaigh uasta a mholtar a ríomh), agus chun táscairí monatóireachta cliniciúla a chinneadh maidir le frithghníomhartha díobhálacha féideartha.
3. Cad iad na staidéir neamhchliniciúla atá riachtanach don chéad-i-trialacha daonna?
Freagra:Maidir leis an gceist seo, is gá an cineál druga a shoiléiriú ar dtús. Tá ICH M3 (R2) infheidhme maidir le cásanna coitianta i bhforbairt drugaí agus soláthraíonn sé treoirphrionsabail ghinearálta. Maidir leis an mbitheolaíocht, ba cheart staidéir neamhchliniciúla a dhéanamh de réir cheanglais ICH S6.
⑴Cógaschinéitic:Sula gcuirtear IND isteach, is leor sonraí maidir le meitibileacht an táirge imscrúdaithe i speicis éagsúla agus sonraí meitibileachta in vitro i ndaoine, chomh maith le ráta ceangailteach próitéin plasma. Ba cheart faisnéis maidir le hionsú, dáileadh, meitibileacht in vivo, agus eisfhearadh a thabhairt chun críche roimh thrialacha cliniciúla ar mhórscála (céim 3 de ghnáth). Déantar turgnaimh ionsú PK go ginearálta i speicis iolracha roimh aighneacht IND agus cinneadh CSP chun tuiscint níos fearr a fháil ar shaintréithe PK an druga i speicis éagsúla, cé nach bhfuil sé ag teastáil anseo, rud atá beagán aisteach.
⑵Cógaseolaíocht Sábháilteachta:Ba cheart meastóireacht a dhéanamh ar na héifeachtaí ar chórais cardashoithíoch, néarchóras lárnach agus riospráide a chomhlánú sula gcuirtear IND isteach, ar meascán é de thástálacha caighdeánacha cógaseolaíochta sábháilteachta. Féadfar turgnaimh chógaseolaíochta sábháilteachta forlíontacha a dhéanamh le linn trialacha cliniciúla más gá.
⑶Tocsaineacht dáileoige arís:Go ginearálta, socraítear tástáil ghearr ar thocsaineacht ainsealach bunaithe ar scéim dáileog luath IND. Más gá an tréimhse dosála a shíneadh níos déanaí, beidh -tástáil ar thocsaineacht ainsealach níos faide ag teastáil chun tacú leis.
⑷Géineatocsaineacht:Le costas réasúnta íseal, is féidir teaglaim tástála géineatocsaineachta a chríochnú sula gcuirtear IND isteach.
⑸Carcanaigineacht:Ba cheart tástáil charcanaigineachta a chríochnú roimh fhormheas drugaí.
⑹Tocsaineacht atáirgthe:Ba cheart tuairimí agus meastóireachtaí ar an gcóras atáirgthe a áireamh i dtástálacha ar thocsaineacht athdháileog sula gcuirtear IND isteach chun réamh-mheasúnú a dhéanamh ar thocsaineacht atáirgthe, agus is leor frithghiniúint dhian i dtrialacha cliniciúla. Ba cheart staidéir ar thocsaineacht atáirgthe Chéim I/II a chur i gcrích roimh thrialacha cliniciúla ar mhórscála, agus ba cheart staidéir ar thocsaineacht atáirgthe Chéim III a chríochnú roimh fhormheas.
⑺Fótatocsaineacht:Ba cheart measúnú fótatocsaineachta a chomhlánú sula gcuirtear an IND isteach. Más mó ná 1000 M-1cm-1 an ionsúiteacht molar, meastar go bhfuil baol fótatocsaineachta ann, agus ba cheart tástáil fótatocsaineachta a dhéanamh roimh thrialacha cliniciúla ar mhórscála.
4. Conas ba chóir dáileoga a shocrú i dtástálacha tocsaineolaíochta? Cén chaoi ar cheart an dáileog is airde a roghnú?
Freagra:Ag tagairt do na "Prionsabail Treorach Teicniúla maidir le Tástálacha Tocsaineachta Athdháileog Drugaí," "I bprionsabal, ba cheart go gcothódh dáileoga arda frithghníomhartha tocsaineacha soiléire in ainmhithe, ba cheart dáileoga ísle a bheith coibhéiseach le nó níos airde ná an dáileog éifeachtach in ainmhithe nó in úsáid chliniciúil, agus ba cheart dáileoga meánacha a shocrú idir dáileoga arda agus dáileoga ísle bunaithe ar mheicníocht tocsaineach agus ar shaintréithe an chaidrimh tocsaineachta."{0}
Go praiticiúil, agus costas costasach na dtástálacha tocsaineolaíochta á gcur san áireamh, is é -tástáil aimsithe (DRF) dáileoige (DRF) a dhéanamh le cúpla príomhúil neamhdhaonna an modh is éifeachtaí ó thaobh costais agus saothair de). Ba cheart an dáileog do thástálacha DRF a shocrú tuilleadh freisin bunaithe ar réamhstaidéir sábháilteachta arna ndéanamh le linn luath-chinneadh PCC agus staidéir chógaseolaíochta. Déanann go leor institiúidí tástálacha géarthocsaineachta in éineacht le tástálacha DRF, nach tástálacha GLP iad, mar atá luaite in M3 (R2), de réir phrionsabal 3R chun úsáid ainmhithe a laghdú.
I gcás grúpaí dáileoga íseal, meánacha agus ard, úsáidtear spásáil 2-3 huaire go ginearálta. I dtástálacha foirmiúla tocsaineolaíochta, is é an staid idéalach gur féidir leis an ngrúpa ard-dáileog tocsaineacht fhollasach a léiriú, agus is féidir na grúpaí dáileog íseal nó meánmhéide a úsáid mar NOAEL.
Ina theannta sin, le haghaidh roghnú na dáileog is airde, soláthraíonn M3 (R2) freagraí caighdeánacha freisin. I dtéarmaí simplí, ba cheart gurb í an dáileog is airde sa tocsaineolaíocht an uasdáileog fhulaingt (MTD) nó an dáileog uasta indéanta (MFD, ar féidir a thuiscint mar an dáileog uasta is féidir le hainmhithe a fhulaingt bunaithe ar shaintréithe táirge agus ainmhithe), nó ba cheart go mbainfeadh sí sáithiúchán nochta, nó ba cheart go mbeadh an leibhéal nochta sách ard (50 uair an dáileog chliniciúil atá beartaithe a bhaint amach). Go ginearálta, meastar gur leor 1000 mg/kg/lá mura sroicheann an dáileog chliniciúil atá beartaithe 1g/lá, agus mura sroicheann an leibhéal risíochta 1000 mg/kg 10 n-uaire leibhéal na risíochta cliniciúla, agus sa chás sin ní mór duit an dáileog a mhéadú tuilleadh go 10 n-uaire leibhéal na risíochta cliniciúla, nó 2000 mg/kg/lá, nó MFD.
5. Cad iad na staidéir i dtaighde sábháilteachta neamhchliniciúil ar gá dóibh GLP a leanúint, agus cé na cinn nach bhfuil?
Freagra:Ní gá go leanfadh staidéir chógaschinéiteacha agus chógaschinéiteacha GLP, agus ní mór do chógaseolaíocht sábháilteachta, géineatocsaineacht, tocsaineacht atáirgthe, agus staidéir ar thocsaineacht ildáileog GLP a leanúint.
6. Cé chomh fada is atá fad na staidéar ar thocsaineacht athdháileog neamhchliniciúil?
Freagra:Tá na ceanglais ré maidir le tacú le stiúradh trialacha cliniciúla agus le formheas an mhargaidh éagsúil agus ní mór iad a bheith sonrach do thréimhse dáileog na dtrialacha cliniciúla. Mar shampla, d’othair a bhfuil scléaróis iolrach orthu, is é dhá bhliain an tréimhse íosta trialach cliniciúil pleanáilte. Dá bhrí sin, agus othair scléaróis iolrach á gclárú i dtrialacha cliniciúla, tá gá le staidéar ar thocsaineacht ainsealach 6 mhí agus 9{6 mhí neamh-chreimire, ar leor é chun tacú le ceadú an mhargaidh. Maidir le drugaí neamh-oinceolaíochta, úsáidtear staidéar 4 seachtaine ar thocsaineacht ainsealach de ghnáth chun tacú le tréimhse dáileoga nach faide ná 4 seachtaine do thrialacha cliniciúla céaduaire.
7. Conas ainmhithe turgnamhacha a roghnú le haghaidh meastóireachta sábháilteachta neamhchliniciúil?
Freagra:Go ginearálta, úsáidtear dhá chineál ainmhí, creimirí agus francaigh mar an rogha tosaíochta, agus creimirí nach bhfuil ach madraí Beagle mar an rogha tosaíochta. Ar ndóigh, ba cheart prionsabail anailíse táirge ar leith a leanúint freisin. Maidir le móilíní beaga, ba cheart go mbreathnódh roghnú speiceas go príomha ar shaintréithe meitibileach an táirge imscrúdaithe in ainmhithe atá cosúil le daoine. Is féidir tagairt a dhéanamh don "Tástáil Anailíse agus Aitheantais Meitibilítí de Tháirgí Imscrúdaithe i lucha CD-1, francaigh SD, Madraí Beagle, Mhoncaí Cynomolgus, agus Micreasóim ae Daonna", ag roghnú speiceas le tréithe meitibileach cosúil le daoine, is é sin, speicis a bhfuil méideanna agus cineálacha meitibilítí comhchosúla acu do dhaoine. Ina theannta sin, ba cheart go mbeadh na speicis roghnaithe íogair i leith an táirge imscrúdaithe. Bunaithe ar thaithí roimhe seo, le haghaidh druga móilín beag, d'fhéadfadh a saintréithe meitibileach i madraí Beagle a bheith cosúil le daoine ach le nochtadh íseal.
