MRI-Seachadadh AAV Treoraithe i Múnlaí Inchinn NHP Do Ghéinteiripe CNS

Tá géinteiripe an lárchórais néaróg fós ina dhúshlán teicniúil toisc go gcaithfidh gníomhairí teiripeacha an bhacainn inchinne fola a shárú, spriocanna beachta anatamaíocha a bhaint amach, agus dáileadh rialaithe a bhaint amach laistigh de chiorcaid néaracha casta. Maidir le teiripí bunaithe ar AAV-, is minic go mbíonn gá le seachadadh áitiúil infhéitheach chun sainiúlacht réigiúnach a fheabhsú agus chun nochtadh sistéamach a laghdú.

Déanann an t-alt athbhreithnithe ​"Seachadadh treoraithe adeno-veicteora víreasacha a bhaineann leis an inchinn phríomhaí" le Salegio et al., a foilsíodh in Athbhreithnithe Casta ar Sheachadadh Drugaí in 2012; 64(7):598–604, DOI: 10.1016/j.addr.2011.10 achoimre ar conas.MRI-comhiompar treoraithe-seachadadh feabhsaithe, spriocdhíriú stereotactic, agus dearadh cannula resistant aife feabhas a chur ar riar veicteoir AAV san inchinn phríomhaí. Tá an t-alt ábhartha go háirithe do chuideachtaí bithchógaisíochta a fhorbraíonn teiripí géine CNS a dteastaíonn sonraí aistritheacha príomhúla neamhdhaonna iontaofa uathu.

Déanann an páipéar cur síos ar ardán seachadta CNS NHP ag baint úsáide as veicteoirí AAV, go háirithe AAV2, arna riar trídcomhiompar-seachadadh feabhsaithe. Cuireann CED grádán brú i bhfeidhm ó bharr na canála chun macramóilíní a dháileadh trí spásanna idirstiúideacha inchinn, rud a chumasaíonn clúdach fíocháin níos leithne ná idirleathadh amháin.

Príomh-dul chun cinn modheolaíochta a bhí ann ná comh-insileadh AAV2 le Gadoteridol, rianaire infheicthe MRI. Thuairiscigh na húdair go raibh comhghaol idir dáileadh comhartha MRI fíor-ama agus léiriú trasgene ina dhiaidh sin san inchinn NHP, ag tacú le Gadoteridol mar mharcóir ionaid do dháileadh veicteora le linn insileadh.

Chomhtháthaigh an t-ardán athbhreithnithe gléas spriocdhírithe skull, bogearraí pleanála bunaithe ar MRI, agus cannula CED resistant aife. I staidéir bhailíochtaithe NHP, thacaigh an córas le seachadadh isteach sa caudate, putamen, thalamus, substantia nigra, núicléas subthalamic, agus hippocampus, le socrúchán rinn cannula tuairiscithe laistigh .<1 mm of the visually identified target site.

Leagann an t-alt béim ar roinnt críochphointí atá thar a bheith ábhartha do staidéir CNS réamhchliniciúla NHP.

Ar an gcéad dul síos, tá cruinneas spriocdhírithe anatamaíoch riachtanach mar is féidir le hearráidí beaga socrúcháin a bheith mar thoradh ar sceitheadh, dáileadh as-sprioc, nó clúdach fíocháin neamhiomlán. Sna putamen, bhí baint ag socrúchán cannula laistigh de 3 mm nó níos lú de struchtúir chomharsanachta áirithe le srianadh níos measa, agus chuir criosanna socrúcháin optamaithe feabhas ar an dáileadh sonrach.

Ar an dara dul síos, cuireann monatóireacht MRI fíor-ama ar chumas imscrúdaitheoirí dáileadh insileadh a fheiceáil le linn an nós imeachta seachas a bheith ag brath ar anailís iarbháis amháin. Is féidir leis seo cabhrú le haife, sceitheadh ​​ventricular, agus clúdach neamhleor a aithint go luath.

Ar an tríú dul síos, is athróg criticiúil nós imeachta é an ráta insileadh. D’úsáid staidéir ghéinteiripe luathbhunaithe CED-bunaithe rátaí insileadh de ​<1 μL/min and relatively small infusion volumes of 50 μL because visual feedback was unavailable. Later work showed that reflux-resistant cannulae tolerated infusion rates up to 5 μL/min, while significant reflux was observed at 8 μL/min.

Toradh tábhachtach amháin é sinCED treoraithe ag MRI-is féidir leis aiseolas laistigh-oibriúcháin a sholáthar le linn insileadh AAV, feabhas a chur ar rialú nós imeachta agus laghdú a dhéanamh ar éiginnteacht i staidéir seachadta CNS.

Déanann an t-alt cur síos freisin ar sheachadadh thalamic mar straitéis do léiriú cortical transgene níos leithne. Tá 50-60 núicléas sa thalamus, agus i sampla NHP amháin, insileadh 300 μL de AAV2-hGDNF / rianaire isteach sa thalamus clé agus ar dheis gan sceitheadh, aife nó éifeachtaí iompraíochta a tuairiscíodh. Breathnaíodh dáileadh fairsing thalamic agus léiriú láidir cortical transgene ina dhiaidh sin.

Maidir le seachadadh ganglia basal, leagann na húdair béim go bhfuil an chuma ar iompar AAV2-GDNF den chuid is mó anterograde seachas retrograde. Tacaíonn sé seo le seachadadh striatach seachas nigreach do straitéisí áirithe géinteiripe galar Parkinson agus leagann sé béim ar an tábhacht a bhaineann le spriocanna seachadta a roghnú bunaithe ar chiorcadaíocht néaraíoch, ní hamháin inrochtaineacht máinliachta.

Cé go dtugann an t-athbhreithniú seo treoir luachmhar, ba cheart roinnt srianta a chur san áireamh i bhforbairt drugaí nua-aimseartha. Ar an gcéad dul síos, is airteagal athbhreithnithe é seachas staidéar amháin ar éifeachtúlacht rialaithe, mar sin is fearr a chonclúidí a úsáid chun bonn eolais a chur faoi dhearadh staidéir seachas feidhmiú mar thagarmharcanna éifeachtúlachta díreacha. Ar an dara dul síos, díríonn an t-alt go príomha ar AAV2, agus is minic a úsáideann píblínte CNS reatha capsids innealtóireachta, séiritíopaí malartacha, agus córais slonn modhnaithe. Féadfaidh difríocht a bheith ag gach veicteoir ó thaobh trópachta, cinéitic slonn, bithdháileadh, agus próifíl imdhíonachta.

Ina theannta sin, tá dáileadh rianaithe infheicthe MRI fós ina inléiteacht ionaid. Ar mhaithe le léirmhíniú láidir aistritheach, ba cheart d’urraitheoirí íomháú a chomhcheangal le bithdháileadh géanóm veicteora, slonn trasghéine, histeapaiteolaíocht, faireachán néar-iompraíochta, agus críochphointí cógasdinimiciúla.

Ag Prisys Biotech, árArdán cógaseolaíochta NHP CNStacaíonn sé le dearadh staidéir seachadta CNS príomháideach saincheaptha neamh-dhaonna agus measúnú anatamaíoch comhtháite MRI le críochphointí éifeachtúlachta aistritheach. Cuidíonn na cumais seo le hurraitheoirí cruinneas seachadta a nascadh le torthaí bitheolaíocha, lena n-áirítear bithdháileadh veicteora, rannpháirtíocht sprice, athruithe iompraíochta, agus breathnuithe sábháilteachta.

Treisíonn an t-alt seo príomhphrionsabal i ngéinteiripe CNS: tá straitéis seachadta mar chuid den straitéis táirge theiripeach. Bíonn tionchar ag dearadh veicteora, roghnú sprice anatamaíoch, socrúchán cannula, toirt insileadh, ráta insileadh, agus monatóireacht fíor-ama ar cé acu an sroicheann teiripe an fíochán atá beartaithe agus an táirgeann sí sonraí éifeachtúlachta inmhínithe.

Do chuideachtaí bithchógaisíochta,Samhlacha NHPthar a bheith luachmhar nuair a bhraitheann feidhmíocht theiripeach ar anatamaíocht inchinne ábhartha agus nascacht néarúil. D’fhéadfadh staidéir ar chreimirí tacú le cruthú luath ar choincheap, ach ní féidir leo scála agus castacht struchtúrach na spriocanna príomhúla CNS amhail na córais putamen, thalamus, substantia nigra agus teilgin cortical a atáirgeadh go hiomlán.

Cuidíonn Prisys Biotech le hurraitheoirí domhanda na prionsabail seo a aistriú isteach i gcláir réamhchliniciúla NHP inrite, lena n-áirítear measúnú féidearthachta, pleanáil seachadta steiréaiticiúil, monatóireacht fadaimseartha, straitéis bailithe samplaí, agus léirmhíniú éifeachtúlachta comhtháite.

Chun plé a dhéanamh ar conas is féidir lenár Seirbhís Meastóireachta Réamhchliniciúil Teiripe Gine NHP CNS tacú le do phíblíne AAV nó bitheolaíoch, téigh i dteagmháil le Prisys Biotech le haghaidh comhairliúcháin dearadh staidéir saincheaptha.

Déan teagmháil le Prisys Biotech

Tagairtí

• Salegio EA, Samaranch L, Ceanannas AP, Forsaeth J, Bankiewicz KS. Seachadadh treoraithe adeno-veicteora víreasacha gaolmhara isteach in inchinn an phríomhaí.​ Ard-Athbhreithnithe ar Sheachadadh Drugaí. 2012;64(7):598–604. DOI: 10.1016/j.addr.2011.10.005.
• Bobo R, Laske D, Akbasak A, Morrison P, Dedrick R, Oldfield E. Comhiompar-seachadadh feabhsaithe macramóilíní san inchinn.​ PNAS. 1994;91:2076–2080. DOI: 10.1073/pnas.91.6.2076.
• Su X, Ceanannas AP, Aguilar Salegio EA, Richardson RM, Hadaczek P, Beyer J, Bringas J, Pivirotto P, Forsayeth J, Bankiewicz KS. Déanann íomháú MR fíor-ama le Gadoteridol dáileadh na dtrasghéine tar éis comhiompair a thuar-seachadadh feabhsaithe veicteoirí AAV2.​ Teiripe Mhóilíneach. 2010;18:1490–1495. DOI: 10.1038/mt.2010.114.
• Richardson RM, Ceanannas AP, Martin AJ, Larson PS, Starr PA, Piferi PG, Bates G, Tansey L, Rosenbluth KH, Bringas JR, Berger MS, Bankiewicz KS. Ardán nua do MRI-comhiompar treoraithe-seachadadh feabhsaithe teiripeachta: bailíochtú réamhchliniciúil in inchinn phríomhaí neamhdhaonna. DOI: 10.1159/000323544.