Seachadadh Nuálaíoch Nasal-go-Brain (N2B) Drugaí: An Bhacainn Fola-Inchinn a Sheachaint

Tá an bac fola-inchinn (BBB) ​​déanta ag cealla endothelial ribeach inchinn le tacaíocht ó astrocytes agus peircít. Feidhmíonn sé mar bhac an-roghnach, neamh-thréscaoilteach a chosnaíonn sláine na hinchinne agus a chothaíonn hoiméastáis idir an inchinn agus an timpeallacht máguaird. Ceadaíonn an BBB go roghnach cothaithigh riachtanacha a iompar a theastaíonn do mheitibileacht néarónach agus ag an am céanna substaintí a d’fhéadfadh a bheith díobhálach a bhaint as an inchinn. Ní féidir ach le móilíní beaga lipophilacha a bhfuil meáchan móilíneach faoi bhun 400 Da acu an BBB a thrasnú, ach fágtar an chuid is mó de phróitéiní agus de ghéinte móra as an áireamh mura n-úsáidtear córais iompair ar leith.

Scarann ​​an bacainn sreabhach cerebrospinal fola sreabhach cerebrospinal (CSF) ó scaipeadh sistéamach, á chosaint ó nochtadh do tocsainí, pataiginí, agus go leor drugaí. Is éard atá sa BCSFB cealla epithelial arachnoid sa réigiún CSF subarachnoid agus cealla epithelial choroidal in aice leis na seomraí ventricular CSF. Cruthaíonn na comhpháirteanna seo bacainn thréscaoilteachta roghnaíoch, rud a chinntíonn cobhsaíocht an mhicrea-thimpeallacht néaraigh.

I réimse na forbartha drugaí, tá taighdeoirí ag lorg modhanna éifeachtacha agus sábháilte le fada an lágníomhairí teiripeacha a sheachadadh go díreach chuig an inchinn. Ina measc seo, tá an bealach seachadta drugaí srón-go-inchinn (N2B) tagtha chun cinn mar theicníc neamh-ionrach a bhfuil gealladh fúthu.

Tá seachadadh drugaí N2B difriúil ó theiripí coitianta ionanálú.Seachnaíonn sé an BBB chun drugaí a sheachadadh go díreach chuig an inchinn tríd an gcuas sróine. Déantar gníomhairí teiripeacha a riaradh don chuas uachtarach nasal, áit a thrasnaíonn siad an pláta cribriform agus go sroicheann siad na néaróin receptor olfactory atá leabaithe sa mhúcóis nasal. Téann na drugaí isteach sa cortex cerebral agus striatum trí na néaróin seo ansin.

Faoi láthair, baineann cóireálacha cliniciúla le haghaidh galair inchinne go príomha le modhanna neamh-ionracha nó ionracha. Cuirtear bac ar mhodhanna neamh-ionracha cosúil le riarachán béil ag dúshláin ar nós an éifeacht chéad phas agus an BBB. Cur chuige ionracha, lena n-áirítearinstealladh infhéitheach, instealladh intrathecal, agus riarachán intracerebral, is féidir leis an éifeachtúlacht seachadta inchinn a fheabhsú ach is minic a bhíonn rioscaí néarthocsaineachta ann, rud a fhágann nach bhfuil siad oiriúnach le haghaidh cóireála fadtéarmach. Tugann seachadadh drugaí N2B rogha eile fabhrach tríd an BBB a sheachaint chun drugaí a sheachadadh go díreach isteach san inchinn, ag íoslaghdú nochtadh sistéamach, ag laghdú tocsaineachta, agus ag cur le héifeachtúlacht theiripeach.

Seachnaíonn an bealach neamh-ionrach seo éifeacht an chéad phas, seachadann sé drugaí go tapa chuig an inchinn, agus téann sé timpeall ar dhíghrádú gastrointestinal agus miondealú einsímeach. Tá sé tréithrithe ag ionsú tapa, cur i bhfeidhm gan phian, agus oiriúnacht le húsáid arís agus arís eile. I measc na meicníochtaí príomhúla do sheachadadh N2B tá an chonair nerve olfactory, an chonair nerve trigeminal, agus an scaipeadh sistéamach. Is éard atá i gceist leis an gcosán olfactory ná iompar infhéitheach agus paracellular trí néaróin céadfacha, agus éascaíonn an cosán trigeminal iompar drugaí ón gcuas sróine go dtí an gas inchinn agus an forebrain. Ina theannta sin, ceadaíonn an réigiún riospráide an-vascularized den chuas sróine ionsú indíreach drugaí isteach i gcúrsaíocht sistéamach.

Buntáistí:

• Achar Dromchla Mór agus vascularization:Cuireann an mhúcóis nasal achar dromchla mór soithíoch ar fáil le haghaidh ionsú tapa drugaí agus tús gníomhaíochta.
• Seachaint Meitibileachta Gastristéigeach agus Céad Pas:Soláthraíonn an cosán bealach díreach chuig an inchinn, ag seachaint coinníollacha gastrointestinal dian agus meitibileacht hepatic.
• Neamh-ionradh:I gcomparáid le instealltaí infhéitheach nó ionmhatánach, tá seachadadh N2B neamh-ionrach, gan phian, agus oiriúnach le haghaidh féin-riaracháin, ag feabhsú comhlíonadh othar le haghaidh riochtaí ainsealacha.

Dúshláin:In ainneoin a acmhainneacht, tá roinnt teorainneacha le sárú ag seachadadh N2B:

• Imréiteach Mucociliary agus Díghrádú Einsímeach:Féadfaidh na meicníochtaí cosanta nádúrtha seo coinneáil agus éifeachtúlacht drugaí a laghdú.
• Buarthaí maidir le Tocsaineacht:Tá neamhchinnteacht i gcónaí maidir le sábháilteacht fhadtéarmach, go háirithe maidir le tocsaineacht mhúcóis agus néarónach.
• Feabhsaitheoirí Ionsúite agus Polaiméirí Mucoadhesive:Cé gur féidir leis na breiseáin seo feabhas a chur ar sheachadadh drugaí, tá gá le himscrúdú breise a dhéanamh ar a n-éifeachtaí fadtéarmacha ar fhíocháin sróine.

Tá príomhfhócas taighde seachadta N2B ar dhrugaí macramóilíní, mar pheptídí, próitéiní, agus aigéid núicléacha. Cé nach bhfuil mórán bitheolaithe tar éis an margadh a bhaint amach, is samplaí suntasacha iad:

• Analógacha GnRH:Úsáidtear é chun ailse próstatach meiteastatach atá ag brath ar hormóin a chóireáil.
• Desmopressin:Faofa le haghaidh enuresis oíche agus diaibéiteas insipidus lárnach.
• Calcitonin:Léirithe le haghaidh cóireáil oistéapóróis.

In iarratais shíciatracha, fuair Loxapine faomhadh FDA in 2012 chun corraíl a rialú in othair scitsifréine agus neamhord dépholach. Idir an dá linn, tá inslin intranasal agus a analógacha faoi thrialacha cliniciúla, ag tabhairt dóchas do bhainistiú galair ainsealacha.

Chun airíonna sriantacha an BBB a shárú, tá taighdeoirí ag iniúchadh córais nana-iompróirí éagsúla agus ardáin seachadta drugaí, lena n-áirítear:

• Feabhsaitheoirí Tréscaoilte agus Coscairí einsímí:Feabhsaíonn na straitéisí seo bith-infhaighteacht drugaí ar fud an mhúcóis nasal.
• Táirgí agus Polaiméirí Mucoadhesive:Deartha chun coinneáil agus cobhsaíocht laistigh den chuas nasal a fheabhsú.

Tugann cineálacha cur chuige atá bunaithe ar nanaitheicneolaíocht, mar nanacháithníní (NPanna), rogha eile an-láidir. Áirítear le NPanna liposomes, nanoemulsions, NPs lipid-bhunaithe, nanacháithníní lipid soladacha (SLNanna), iompróirí lipid nanastruchtúrtha (NLCanna), NPanna polaiméire, agus NPanna miotail-bhunaithe. Tar éis riarachán intranasal, trasnaíonn na NPanna seo na cosáin nerve olfactory agus trigeminal, ag seachadadh gníomhairí teiripeacha chuig réigiúin inchinn spriocdhírithe. Tá gealltanas suntasach ag an modh seo maidir le gortuithe lárchóras na néaróg agus neamhoird néar-mheathlúcháin a chóireáil.

Cuireann seachadadh drugaí nasal-go-inchinn (N2B) cur chuige úrnua ar fáil chun an BBB a sheachaint agus díriú go díreach ar an inchinn. Cé go bhfuil buntáistí uathúla ag baint leis an modh, lena n-áirítear neamh-ionrachtacht agus rochtain mhear inchinn, ní mór aghaidh a thabhairt ar dhúshláin amhail tocsaineacht mhúcóis agus éifeachtúlacht seachadta. Táthar ag súil go spreagfaidh dul chun cinn sa nanaitheicneolaíocht agus i gcórais iompróra nuálaíocha forbairtí sa todhchaí, ag leathnú na bhféidearthachtaí teiripeacha do neamhoird lárchóras na néaróg.

Tá an cumas ag Prisys Biotech, mar CRO réamhchliniciúil mór-ainmhithe, turgnaimh N2B a dhéanamh ipríomhaigh neamhdhaonnamar Cynomolgus Macaque. Ina theannta sin, cuireann Prisys Biotechardseirbhísí agus teicneolaíochtaí taighde CNS. Le haghaidh tuilleadh eolais, bíodh leisce ort teagmháil a dhéanamh linn.