Is móilín amháin snáithe é RNA an teachtaire (mRNA) a iompraíonn faisnéis ghéiniteach ó aigéad déocsairbonúicléach (DNA) go ribeasóim. Ansin díchódaíonn ribeasóim an fhaisnéis ghéiniteach agus déanann siad próitéiní a shintéisiú. Is iad na teiripí atá bunaithe ar mRNA a bheidh á bplé againn ná drugaí a úsáideann mRNA chun galair a chóireáil nó a chosc (teiripe bunaithe ar mRNA).
Le blianta beaga anuas, tá antrascríobh in vitro (IVT) mheall teicneolaíocht mRNA suim agus aird eolaithe ó institiúidí taighde agus cuideachtaí bithchógaisíochta. Úsáideann cuideachtaí bithchógaisíochta ardáin teicneolaíochta atá bunaithe ar mRNA chun drugaí a fhorbairt le modhanna seachadta spriocdhírithe, rud a fhágann go bhfuil drugaí níos cruinne agus níos pearsantaithe. Agus le cabhair ó innealtóireacht ghéiniteach, is féidir le taighdeoirí mRNA sintéiseacha a úsáid chun próitéiní sonracha a chur in iúl. Ós rud é go bhfuil mRNA sintéiseach cosúil go struchtúrach le mRNA nádúrtha, ligeann sé d'othair próitéiní teiripeacha a tháirgeadh ina gcorp féin, agus laghdaíonn sé trioblóidí éagsúla a eascraíonn as próiseas casta déantúsaíochta próitéiní athchuingreach. Cuireann éagsúlacht na dteiripí atá bunaithe ar mRNA ar chumas forbróirí drugaí mRNA sintéiseach a úsáid mar uirlis le haghaidh cóireáil galair, agus tá dul chun cinn déanta acu i dtaighde imdhíonteiripe ailse, teiripe gascheall agus rialú galar ionfhabhtaíoch, go háirithe le linn na paindéime COVID-19, tá buntáistí soiléire ag teicneolaíocht mRNA i bhforbairt vacsaíní.
Sna 1960idí, rinne an bhitheolaíocht mhóilíneach dul chun cinn mór. Chuir fionnachtain RNA teachtaire (1961), fionnachtain leantach RNA-macasamhail a bhaineann le RNA (1962) agus transcriptase droim ar ais (1970), agus fionnachtain agus cur i bhfeidhm RNA splicing agus ribozymes catalaíoch (1977, 1982) go díreach nó go hindíreach le forbairt drugaí nua bunaithe ar mRNA{8} Tar éis níos mó ná 30 bliain de dhul chun cinn eolaíoch, rinneadh tástáil ar dhrugaí bunaithe ar RNA in ainmhithe den chéad uair. D'fhoilsigh Wolff et al an chéad staidéar a bhain úsáid as móilíní mRNA chun críocha teiripeacha. i 1990, a aithnítear mar an t-iarratas is luaithe. Sa staidéar seo, rinneadh IVT mRNA a instealladh go díreach isteach i muscle cnámharlaigh luch agus léirigh sé an próitéin ionchódaithe. Luaigh an t-alt, toisc gur féidir RNA agus fíocháin a fháil arís agus arís eile, gur féidir le teiripe atá bunaithe ar RNA an cineál aistrithe géine inchúlaithe cinnte a aistriú isteach i gcealla an othair chun galair shonracha a chosc nó a chóireáil. Ina dhiaidh sin, léirigh sraith turgnaimh cloch mhíle an poitéinseal a bhaineann le teiripe bunaithe ar RNA, lena n-áirítear instealladh mRNA fliú chun freagairt imdhíonachta a spreagadh i lucha (1993), ag instealladh vacsaín mRNA do thaighde frith-ailse i lucha (1995), ag baint úsáide as RNA modhnaithe chun víreas heipitíteas C a chosc i lucha (2002) agus staidéir cinn eile a chosc. Chuir na modhanna agus na torthaí taighde seo feabhas ar fhorbairt teiripe bunaithe ar mRNA i réimsí éagsúla.
Chuir feabhsú na teicneolaíochta iompróra nanacháithníní lipid (LNP) go mór chun cinn forbairt teiripe bunaithe ar mRNA-. Is iompróir drugaí atá ag teacht chun cinn é LNP, a leathnaigh a fheidhmiú go réimsí eile nuálaíochta agus forbartha, mar íomháú leighis. Is é an t-ardán seachadta nanodrugaí is luaithe ó choincheap go cur i bhfeidhm cliniciúil ná liposome. Toisc gur féidir le liposomes móilíní hidreafóbach nó hidreafaileacha a iompar, lena n-áirítear móilíní beaga, próitéiní agus aigéid núicléacha, tá siad tar éis éirí mar ardán iompróra a úsáidtear go forleathan. I bhforbairt drugaí frith-meall, laghdaíonn liposomes fo-iarmhairtí iompar drugaí agus feabhsaíonn siad caoinfhulaingt an othair, ach ní fheabhsaíonn siad ráta marthanais an othair go mór. Go luath sna 1990idí, le forbairt na nana-eolaíochta agus na nanaitheicneolaíochta, thosaigh LNP ag úsáid de réir a chéile. Go ginearálta, tá dearaí comhchosúla ag nanacháithníní lipid agus liposomes. Is nanachóras lipid iad agus iompróirí seachadta drugaí araon. Is féidir leo drugaí a chosaint ó bheith scriosta ag an gcóras imdhíonachta daonna, aithris a dhéanamh ar sheicní bitheolaíocha agus ligean do dhrugaí níos mó ama a bheith acu le spriocanna réamhshocraithe a bhaint amach. Ar an dara dul síos, tá an cumas acu cabhrú le móilíní an-lipophilic a thuaslagadh nó airíonna cógaseolaíochta na ndrugaí a rialú, rud a laghdóidh fo-iarmhairtí spreagtha drugaí agus a fheabhsaíonn sábháilteacht drugaí. Tá LNP agus liposomes beagán difriúil i gcomhdhéanamh agus feidhm, agus tá a n-iarratas níos éagsúlaithe.
Le 20 bliain anuas, tarraingíodh aird de réir a chéile ar fhorbairt teicneolaíochta mRNA atá bunaithe ar chóireáil ailse agus rinneadh forbairt iomlán uirthi. Tar éis leas iomlán a bhaint as leanúnach, tá dul chun cinn suntasach déanta ag teicneolaíocht mRNA maidir le hailse, galair neamhchoitianta, galair ghéiniteacha agus galair thógálacha. I mí Lúnasa 2018, d’fhormheas an FDA an chéad druga bunaithe ar siRNA- ag an FDA chun cóireáil a dhéanamh ar pholaineuropathy mar gheall ar amyloidosis trasthyretin oidhreachtúil (hATTR). Faomhadh cloch mhíle é seo do theiripe bunaithe ar RNA{-. Is RNA gearr dúbailte é siRNA ar féidir é a roinnt ina shnáithe aonair agus a cheangal lena sprice mRNA réamhchinnte, rud a fhágann go mbrisfidh agus a dhíghrádaíonn sprioc-mRNA réamhchinnte, mar sin tugtar teiripe trasnaíochta RNA (RNAi) air freisin.
Is siRNA é Patisiran a fhoirmítear ina LNP a cheanglaíonn le gabhdóir apolipoprotein E (APOE) agus a shúitear ag cealla ae. Laghdaíonn sé agus díghrádaíonn sé tuilleadh an mRNA a rialaíonn próitéin trasthyretin trí chur isteach RNA, rud a laghdaíonn táirgeadh próitéin trasthyretin i gcúrsaíocht agus a sil-leagan i fíocháin agus orgáin. In othair a bhfuil amyloidosis ATTR orthu, carnann próitéin trasthyretin mífhillteach i bhfíocháin éagsúla sa chorp, mar nerves forimeallacha agus croí, rud a fhágann damáiste orgán agus fíocháin, go neuropathy agus cardiomyopathy. Go dtí seo, chomh maith le Patisiran, tá trí dhrugaí RNAi eile ceadaithe le húsáid sna Stáit Aontaithe chun galair neamhchoitianta áirithe a chóireáil, mar shampla porphyria hepatic géarmhíochaine (AHP), hyperoxaluria cineál 1 (PH1) bunscoile agus hypercholesterolemia teaghlaigh (HeFH) nó galar cardashoithíoch atherosclerotic cliniciúil (ASCVD).
Le blianta beaga anuas, tá torthaí iontacha bainte amach ag teiripe atá bunaithe ar mRNA i réimse na ngalar tógálach, lena n-áirítear úsáid a bhaint as nucleoside-mRNA modhnaithe le haghaidh teiripe imdhíonachta i gcoinne víreas easpa imdhíonachta daonna (VEID), cíteomegalóivíreas (CMV), papillomavirus daonna (HPV) agus ionfhabhtuithe eile.
Le linn na tréimhse seo, tháinig an modh trascríobh in vitro teiripe bunaithe ar mRNA aibiú de réir a chéile freisin. Tá dhá mhodh coitianta agus cobhsaí ann faoi láthair. Is é ceann amháin mRNA in vitro a aistriú go cealla an othair, agus ansin na cealla seo a aistriú ar ais chuig an othar. Úsáidtear an modh seo go forleathan in innealtóireacht ghéinte, athchlárú géine, nó imdhíonteiripe bunaithe ar chill le haghaidh taighde ailse. Modh eile is ea mRNA trascríobh in vitro a sheachadadh go díreach le haghaidh taighde ar chóireáil siadaí agus galair thógálacha, lamháltas ailléirge agus teiripí athsholáthair próitéine eile. Chomh maith leis na héachtaí thuas i gcóireáil galair neamhchoitianta, léiríonn vacsaíní mRNA a gcuid buntáistí ardéifeachtúlachta agus sábháilteachta maidir le hionfhabhtú COVID-19 a laghdú agus a dhéine a chosc. I gcomparáid le vacsaíní traidisiúnta, tá vacsaíní mRNA sintéiseacha níos éifeachtaí, níl aon bhaol acu comhtháthú isteach i DNA daonna, agus tá na buntáistí a bhaineann le timthriall forbartha gairid, próiseas táirgthe simplí agus costas déantúsaíochta íseal, rud a fhágann go bhfuil vacsaíní mRNA níos tarraingtí maidir le freagairt imdhíonachta a spreagadh, ag laghdú ráta ionfhabhtaithe nó déine.
