►todhchaí agus dúshláin ►mRNA{0}teiripe bunaithe-
Níl aon amhras ach go gcuirfidh dul chun cinn leanúnach na teicneolaíochta mRNA sa todhchaí ar chumas é a úsáid go forleathan i níos mó réimsí, go háirithe imdhíonteiripe ailse agus vacsaíní galair thógálacha. Mar shampla, tá tús curtha le húsáid a bhaint as ionduchtú gascheall iolracha atá bunaithe ar mRNA, dearadh le cúnamh mRNA núicléas, agus teicneolaíochtaí seachadta próitéine i bhforbairt drugaí. Sna blianta beaga atá romhainn, bainfidh teiripí atá ag teacht chun cinn a dhíorthaítear ó theicneolaíocht mRNA forbairt go mear, mar shampla (1) teiripe lamháltais ailléirge, a úsáideann DNA plasmid in eagar agus mRNA chun imoibrithe ailléirgeacha de bharr cealla T helper agus Treg a rialáil; (2) imdhíonteiripe ailse: an córas imdhíonachta uathrialach a fheabhsú nó a athrú, é a dhéanamh níos fearr a fháil amach agus ionsaí a dhéanamh ar chealla ailse, nó microRNA agus mRNA a úsáid chun géinte a bhaineann le himdhíon a rialáil, agus ar an gcaoi sin freagairtí imdhíonachta a ghníomhachtú chun cealla ailse a chomhrac; (3) teiripe innealtóireachta géanóm nó géinteiripe, lena n-áirítear gnáthghéin a thrasphlandú nó seichimh ghéanóim aigéid núicléigh a chur in eagar go héifeachtúil agus go cruinn chun géinte atá in easnamh nó lochtach a athsholáthar, galair ghéiniteacha a cheartú nó meicníochtaí nó cosáin thairbheacha neamhghníomhacha a chur chun cinn, ag tabhairt an acmhainneacht dóibh galair ghéiniteacha a chóireáil; (4) teiripe athsholáthair próitéin: meastar go soláthraíonn drugaí mRNA rogha eile éifeachtach do ghéinteiripe, go háirithe ionaid próitéine, toisc go seachnaíonn siad an baol a bhaineann le comhtháthú genome agus go soláthraíonn siad léiriú cumhachtach neamhbhuan.
Is fiú a lua go gcuirtear i bhfeidhm an córas eagarthóireachta géine a tháinig chun cinn le déanaí-eagarthóireacht ghéanóim CRISPR/Cas. Úsáidtear eagarthóireacht ghéine CRISPR/Cas go forleathan i dtaighde ar fhorbairt agus ar éabhlóid an chórais. Mar sin féin, le blianta beaga anuas, d'úsáid eolaithe próitéiní Cas ó prokaryotes chun galair thógálacha a chóireáil bunaithe ar shaintréithe inoidhreachta agus oiriúnaitheacha imdhíonachta CRISPR ina léiriú prokaryotic bunaidh. Tá na próitéiní seo díobhálach, ach nuair a théann siad isteach sa chorp daonna, cuirfidh siad faoi deara freagairt imdhíonachta agus táirgeann siad antasubstaintí sonracha [4]. Ina theannta sin, tá teicneolaíocht CRISPR/Cas comhtháite freisin i dtaighde bitheolaíocht mhóilíneach cille meall, a úsáidtear chun an genome a chur in eagar go tapa agus go cruinn, chun sócháin géine a dhéanamh chun staidéar a dhéanamh ar ghéinte a bhaineann le siadaí, nó chun géinte a scriosadh le haghaidh taighde ar chóireáil siadaí.
Ina theannta sin, de réir a chéile tá teiripe teaglaim bhunaithe mRNA ina modh chun siadaí urchóideacha a chóireáil. Mar a luadh níos luaithe, ní cosúil go bhfuil vacsaíní traidisiúnta oiriúnach chun sóchán tapa arís agus arís eile ar ionfhabhtuithe víreasacha a chosc. Is é vacsaíní mRNA a úsáid chun vacsaíní coisctheacha nó teiripeacha a fhorbairt an bealach is éifeachtaí chun eipidéim nua COVID-19 a choinneáil. Léiríonn vacsaíní a fhorbraítear ag baint úsáide as teicneolaíocht mRNA a buntáistí i dtáirgeadh chomh maith lena sábháilteacht agus a n-éifeachtaí coisctheacha nó teiripeacha i dtrialacha cliniciúla. Sna deich mbliana atá romhainn, bainfear úsáid níos forleithne as vacsaíní RNA iad féin{-atá á n-aimpliú nó á macasamhlú agus vacsaíní mRNA neamh- mhacasamhlú.
Chomh maith le hiniúchadh gníomhach ar vacsaíní mRNA do ghalair thógálacha, bainfidh úsáid mRNA i dteiripí atá ag teacht chun cinn le haghaidh siadaí forbairt cloch mhíle amach sna deich mbliana atá romhainn. Is fiú a threisiú go bhfuil forbairt teiripe mRNA trascríobh in vitro fós ina céimeanna tosaigh. Is dúshlán fós é conas méid mór mRNA sintéiseach a fháil ar féidir a úsáid le haghaidh cóireála cliniciúil. Ní mór fadhbanna a bhaineann le frithghníomhartha extracellular a réiteach freisin. Ní mór modhanna seachadta éifeachtacha a fheabhsú go leanúnach. Cosnaítear an vacsaín ó chur isteach einsímí éagsúla nó seachnaíonn sé díghrádú drugaí nuair a thrasnaíonn sé an bac cille.
Chun na dúshláin seo a shárú, lena n-áirítear úsáid a bhaint as teicneolaíocht mRNA in vitro chun cealla T uathlógacha nó cealla dendritic ó othair a ath-eagar agus a thrasphlandú, agus modhanna a fheabhsú go leanúnach chun vacsaíní mRNA a sheachadadh. Faoi láthair, tá tionscail bhithchógaisíochta agus teicneolaíochta ag infheistiú acmhainní chun iarracht a dhéanamh na fadhbanna seo a leanas a réiteach:
saincheisteanna a bhaineann le cobhsaíocht
Mar a luadh cheana, tá meán de 1,000- 6,000 bunphéire ag móilíní mRNA agus meáchan móilíneach mór (4-5 × 105 Dalton), toisc go ndéantar mRNA a shintéisiú le heinsímí. I gcomparáid le sRNAnna níos lú, tá mRNAanna sách mór, rud a fhágann go bhfuil siad éagobhsaí ó dhúchas agus deacair a mhonarú. Tá na modhanna a úsáidtear chun oligonucleotides a mhodhnú ar nós aigéad núicléasach ghlas (LNA) agus ceimic aigéad núicléasach díghlasáilte (UNA) teoranta ar tháirgí atá bunaithe ar mRNA. Dá bhrí sin, tá géarghá le teicneolaíocht a fhéadfaidh na móilíní drugaí seo a instealladh isteach sa chorp daonna agus cobhsaíocht na móilíní drugaí a chothabháil agus glacadh cille a chur chun cinn.
Modhanna seachadta éifeachtacha
Cé go bhfuil roinnt modhanna seachadta ar fáil faoi láthair
1.Seachadadh bunaithe ar lipidí: ag baint úsáide as lipidí nó a gcuid díorthach/comhdhúile comhchosúla chun cáithníní (LNP) a fhoirmiú, ar féidir iad a úsáid le haghaidh teiripí agus vacsaíní mRNA a sheachadadh in vivo. Is cáithníní nanachscála iad LNPanna atá comhdhéanta d’ábhair lipid sintéiseacha nó fiseolaíocha. Is é an leas a bhaint as gur lú an seans go ndéanfar RNA atá cuimsithe i LNP a dhíghrádú go heinsímeach, agus go bhfuil an éifeachtacht imchochlaithe sách ard agus éasca le táirgeadh. Ina theannta sin, déanann cealla móilíní mRNA a sheachadadh go héifeachtach isteach sa sól cíteaplasmach trí LNP a phagocytizing;
Seachadadh bunaithe ar peptide: is féidir le peiptídí éagsúla, go háirithe iad siúd a bhfuil aimínaigéid cationic iontu (cosúil le lísín agus arginín), feidhmiú mar iompróirí seachadta agus cruthaíonn siad coimpléisc níos fearr idir iompróirí agus mRNA trí idirghníomhaíochtaí leictreastatacha. Laghdaíonn foirmiú coimpléisc an fhéidearthacht díghrádú einsímeach;
3. Seachadadh bunaithe ar pholaiméir: Is féidir úsáid a bhaint as ábhair pholaiméir (amhail polaimíní, dendrimers agus comhpholaiméirí) chun iarrthóirí mRNA a sheachadadh go héifeachtach. Tá buntáistí ag an iompróir seo freisin díghrádú einsím a chosc agus tacú le seachadadh intracellular. Is í an fhadhb atá ann go bhfuil siad de ghnáth nach bhfuil an-cobhsaí. Dá bhrí sin, is gá struchtúr na n-ábhar polaiméire a mhodhnú chun cobhsaíocht agus sábháilteacht drugaí iarrthóra a fheabhsú. Mar shampla, slabhraí lipid, grúpaí hyperbranched agus fo-aonaid in-bhithmhillte a chur leis, rud a mhéadóidh sreabhadh an phróisis;
4. Cáithníní macasamhail víreasacha (VRP) cosúil le víreas: Déan cáithníní beaga RNA gníomhachtaithe (saRNA) agus macasamhail víreas a chuimsiú, agus seachad an t-ionchódú chuig an gcíteaplasma. Nuair a bheidh sé laistigh den chill, déanfaidh saRNA-an t-antaigin sonraithe a mhacasamhlú agus a léiriú. Is é an buntáiste a bhaineann le seachadadh VRP ná ardéifeachtúlacht. Mar sin féin, tá dhá dhúshlán mhór le sárú aige. Ar an gcéad dul síos, tá gá le próiseas déantúsaíochta speisialta chun VRPanna a tháirgeadh ar mhórscála. Dara, féadfaidh an gcorp an duine antasubstaintí a tháirgeadh i gcoinne an veicteoir víreasach;
5. Nanoemulsion cationic: Úsáidtear lipidí cationic comhdhéanta de nanoemulsions freisin le haghaidh seachadadh RNA. Úsáideann na comhdhúile seo a n-airíonna hidreafóbach agus hidreafaileacha chun tréithe lipid drugaí nó vacsaíní a chobhsú, toisc gur féidir leis na hidirghníomhaíochtaí ceimiceacha ar dhromchla na móilíní mRNA a chosaint ó dhíghrádú einsímí, agus ar an gcaoi sin seachadadh cobhsaí móilíní a bhaint amach. Agus is féidir nanaemulsions a ghiniúint le roinnt teicnící simplí, mar shampla stirring bríomhar, ultrafhuaime nó micrea-shreabhach;
6. Sa todhchaí, is gá struchtúr inmheánach casta an chéad ghlúin eile de LNP a neartú, agus ní mór a chobhsaíocht fhisiceach a fheabhsú tuilleadh, mar shampla nanoparticles lipid soladach, iompróirí lipid nanostructured agus coimpléisc aigéad núicléacha lipid cationic. Trí bhealaí ceimiceacha, is féidir an cumas chun rialú a dhéanamh ar shuíomh agus ar am seachadta agus scaoileadh drugaí sa chorp a fheabhsú tuilleadh, ag soláthar cóireála níos éifeachtaí nó/agus níos sábháilte do ghalair éagsúla.
Saincheisteanna sábháilteachta
Is cosúil go bhfuil an cheist maidir le vacsaíní mRNA a d’fhéadfadh freagairtí interferon a bheith doiléir, agus b’fhéidir gurb iad bunchúis na fo-iarmhairtí a bhaineann le hathlasadh agus uathdhíonacht? D'fhéadfadh saincheist sábháilteachta féideartha eile teacht as imoibrithe extracellular.
Faoi láthair, níl rialacháin shonracha eisithe ag riaracháin drugaí na hEorpa agus Mheiriceá maidir le drugaí mRNA
Féadfaidh sé a bheith bunaithe ar theiripe mRNA a bhaineann le catagóir leathan imdhíon-ghineacha nó vacsaíní géiniteacha, agus mar sin déanann an Ghníomhaireacht Leigheasra Eorpach (EMA) taighde agus forbairt drugaí mRNA a aicmiú mar tháirgí íocshláinte ardteiripe (ATMP) nó mar tháirgí íocshláinte géinteiripe (GTMP). Mar sin féin, de réir mar a leanann táirgí mRNA ag teacht chun cinn sa réimse leighis, tá sé an-riachtanach rialacháin rialála níos sainiúla a bhunú chun a gcuid taighde agus forbartha a dhéanamh níos rianúla, ar a laghad maidir le sábháilteacht agus éifeachtúlacht na dtrialacha cliniciúla a bhaineann leis an gcineál seo taighde agus forbairt drugaí gá le rialacháin shoiléire, Nó de réir feidhm uathúil mRNA, na sonraíochtaí arna gceapadh ag vacsaíní DNA agus veicteoirí géinteiripe a mhodhnú le haghaidh taighde agus forbairt drugaí nó vacsaíní nua bunaithe ar mRNA?
Is féidir a dhearbhú go bhfuil dul chun cinn suntasach déanta ag teiripe RNA i réimsí éagsúla, agus tá go leor teiripí ag céimeanna éagsúla forbartha cliniciúla (réamh). Le dul chun cinn na bitheolaíochta móilíneacha agus líon mór acmhainní daonna agus ábhartha infheistithe, tá teiripe mRNA tagtha chun cinn. Le tuilleadh infheistíochta sa réimse seo, cuirfear an teiripe mRNA chun airde nua agus beidh sí ina cóireáil nua a bhfuiltear ag súil go mór léi le haghaidh ailse, ionfhabhtú agus galair ghéiniteacha.
