Forbraíodh drugaí oligonucleotide ar feadh níos mó ná 40 bliain ó rugadh an chéad cheann i 1978. Mar sin féin, tá a bhforbairt níos moille ná cineálacha eile drugaí mar gheall ar a n-éagobhsaíocht dhúchasach agus a n-éifeachtúlacht íseal glactha cealla. Tá feabhas mór tagtha ar na fadhbanna seo ag teacht chun cinn córais seachadta nua agus teicnící modhnú ceimiceacha, agus léirigh drugaí oligonucleotide forbairt go mear le blianta beaga anuas. Faoi láthair, tá treoirlínte agus páipéir bhána tionscail ann cheana féin maidir le meastóireacht imdhíon-ghineachta ar dhrugaí antasubstainte agus bitheolaíoch eile, ach níl mórán tuarascálacha fós ar imdhíonacht drugaí oligonucleotide in ainmhithe nó in othair, agus níl aon treoir chórasach ann. Cuireann an tuiscint theoranta ar imdhíonacht na ndrugaí oligonucleotide srian mór ar fhorbairt an aicme seo drugaí freisin.
Is í an eochair d’imdhíon-ghineacht na ndrugaí ná féachaint an bhféadfadh an córas imdhíonachta an druga a aithint mar an druga féin agus é a fhulaingt, agus áirítear ar ghnéithe eile a mbíonn tionchar acu ar imdhíonacht an bealach riaracháin agus an galar sonrach atá á chóireáil (Fíor 1).
Fíor 1 Bealaí chun dul i bhfeidhm ar imdhíon-ghineacht (Tosaigh. Imdhíonacht., 18 Lúnasa 2020 Mír. Vacsaíní agus Teiripigh Mhóilíneach)
Saintréithe drugaí: I gcomparáid leis an mbitheolaíocht is gnách (cosúil le antasubstaintí monaclónacha), tá drugaí oligonucleotide sách beag, ina bhfuil níos lú epitopes féideartha ná a gcomhghleacaithe próitéine níos mó, agus mar sin meastar go ginearálta go bhfuil imdhíonacht íseal acu. Mar sin féin, tá an t-idirghníomhú idir móilíní oligonucleotide agus an córas imdhíonachta casta, agus d'fhéadfadh díolúine dúchasach a chothú. Léiríodh i staidéir roimhe seo gur féidir le seichimh siRNA tionchar a imirt ar spreagadh imdhíonachta trí ghabhdóirí cosúil le dola (TLRanna), agus is gnách go n-eascraíonn seichimh siRNA atá saibhir i mbonn guainín agus uracil gníomhaíocht imdhíon-spreagtha níos mó. D'fhonn cobhsaíocht, sábháilteacht, glacadh ceallach agus éifeachtúlacht drugaí oligonucleotide a fheabhsú, is gnách go gcuirtear modhnuithe ceimiceacha i bhfeidhm orthu i bpróiseas forbartha drugaí oligonucleotide giniúna nua. Baineadh úsáid go forleathan as modhnuithe ar chnámh droma aigéad núicléasach, an chuid glycosil den ribose agus an nucleobase, agus is dócha go n-ardóidh na modhnuithe seo freagraí imdhíonachta. Ina theannta sin, d'fhéadfadh go mbeadh acmhainneacht imdhíon-spreagthach ag seichimh aigéid núicléacha cosúil le miocrorgánaigh, agus mar sin d'fhéadfadh go mbeadh imdhíon-ghineacht níos airde ag seichimh oligonucleotide núíosacha.
Bealach riaracháin: Is féidir le drugaí Oligonucleotide gníomhú trí bhealaí éagsúla riaracháin, mar shampla instealltaí infhéitheach agus fíocháin, instealltaí béil agus subcutaneous (Fíor 2).
Fíor 2 Bealaí riaracháin agus modhanna seachadta drugaí Oligonucleotide (Nat. Nanaitheicneolaíocht. 16, 630-643 (2021).)
Faoi láthair, gníomhaíonn drugaí oligonucleotide ceadaithe go príomha trí sheachadadh chuig suíomhanna teoranta imdhíonachta, ach tá seachadadh drugaí oligonucleotide go héifeachtach chuig fíocháin éagsúla fós ina dhúshlán mór d'fhorbairt drugaí oligonucleotide mar gheall ar an deacracht a bhaineann le oligonucleotides dul trí na seicní. Réitigh forbairt na n-iompróirí seachadta an fhadhb seo go mór, agus is féidir le hiompróirí seachadta freagairtí imdhíonachta a chruthú a athraíonn dhá ordú méide agus is féidir leo gníomhú trí mheicníochtaí éagsúla. Seachadann iompróirí seachadta éagsúla móilíní siRNA ar fud na seicní cille ar bhealaí uathúla (Fíor 2), ag nochtadh siRNA do mhéideanna agus cineálacha éagsúla gabhdóirí aitheantais patrún (PRRanna), rud a fhágann go bhfuil siad níos so-ghabhálaí d'aitheantas imdhíonachta dúchasach. Ina theannta sin, is instealltaí infhéitheacha agus subcutaneous den chuid is mó iad na modhanna seachadta coitianta atá ann faoi láthair d’iompróirí comhchuingeacha GalNAc (N- galactosamine acetylated) agus nanoparticle lipid (LNP), a bhfuil riosca níos airde acu maidir le himdhíonacht. Le blianta beaga anuas, tá modhanna nua seachadta drugaí oligonucleotide ar nós veicíní ingineacha, aigéid núicléasacha sféarúla, agus feidhmchláir nanaitheicneolaíochta ag dul chun cinn freisin, rud a thabharfaidh dúshláin nua do thástáil imdhíon-ghineachta freisin.
Straitéis Anailíse d'Imdhíonacht Drugaí Oligonucleotide
Ag cur san áireamh go bhfuil baint mhór ag immunogenicity le héifeachtúlacht agus sábháilteacht drugaí, tá gá le hanailís imdhíon-ghineachta le haghaidh drugaí oligonucleotide chun tacú lena bhforbairt agus le trialacha cliniciúla. Tá go leor prionsabail bithanailíseacha a chuirtear i bhfeidhm ar dhrugaí próitéine infheidhme freisin maidir le drugaí oligonucleotide, go príomha tar éis straitéis anailíse imdhíon-ghineachta ordlathach, ach ní mór dúinn freisin breithniú a dhéanamh ar chomhpháirteanna struchtúracha uathúla drugaí oligonucleotide, bealaí riaracháin agus suíomhanna gníomhaíochta a mhéadaíonn castacht na bhfreagraí imdhíonachta agus modhanna bithanailíseacha.
Bunaithe ar shaintréithe na ndrugaí oligonucleotide, ba cheart aird áirithe a thabhairt nuair a dhéantar tástáil ar a n-imdhíonacht: 1)antasubstaintí frith-drugaí (ADAs)is gá meastóireacht iomlán a dhéanamh ar shubstaintí seachadta agus ar mheáin seachadta a fhéadfar a tháirgeadh trí chomhpháirteanna modhnaithe drugaí; 2) Tá bealaí éagsúla riaracháin ag drugaí Oligonucleotide, ní mór dúinn aird a thabhairt ar bhrath cineálacha éagsúla antasubstaintí immunoglobulin i gcineálacha éagsúla samplaí; 3) De réir an eolais atá ann faoi láthair, i gcomparáid le drugaí traidisiúnta, forbraíonn an freagra ADA a tharlódh de bharr drugaí oligonucleotide go mall uaireanta, b'fhéidir ar feadh roinnt míonna. Dá bhrí sin, agus measúnú riosca imdhíon-ghineacht á dhéanamh ag an gcéim luath forbartha, moltar na samplaí a shábháil ag an gcéim seo agus imscrúdú a dhéanamh ar a n-imdhíon-ghineacht bunaithe ar na sonraí nua a nochtar sa chlinic, ag soláthar faisnéise le haghaidh staidéir níos déanaí agus eochair.
Chun tacú le forbairt agus le trialacha cliniciúla ar dhrugaí siRNA, tá modh braite forbartha ag Pharmaron le haghaidh ADAs arna dtáirgeadh ag siRNA, agus tá roinnt breithnithe agus moltaí aige sa phróiseas maidir le modh a bhunú:
Mar gheall ar an struchtúr difriúil ó antasubstaintí próitéine, níl na modhanna traidisiúnta lipéadaithe próitéin infheidhme maidir le lipéadú drugaí siRNA, agus cuireadh modh lipéadaithe nua a chomhcheanglaíonn biotin agus digoxin i bhfeidhm go rathúil;
Mar gheall ar imdhíonacht lag siRNA, tá cleamhnas an antashubstaint rialaithe dearfach ullmhaithe bocht. Trí na céimeanna braite a bharrfheabhsú go leanúnach, chomhlíon íogaireacht an mhodha na ceanglais rialála reatha.
