An Fáth a nEathnaíonn Múnlaí Ainmhithe nó go Teipeann orthu i bhForbairt Drugaí

Tá fadhb eolach ag forbairt drugaí oinceolaíochta. Is féidir le hiarrthóir siadaí a chrapadh i múnla ainmhí, freagra dáileoige glan a thaispeáint, agus a sprioc a bhaint amach ar gach measúnacht mhóilíneach, gan beagnach faic a dhéanamh in othair.

Nuair a tharlaíonn sé sin, is annamh a bhíonn an tsamhail ar an bhfadhb iomlán. Níos minice níor tháinig an cheist a cuireadh ar an tsamhail leis an méid a d’fhéadfadh an tsamhail a thaispeáint i ndáiríre.

Ní leaganacha beaga d’ailse an duine iad samhlacha ainmhithe. Is córais turgnamhacha iad a tógadh chun roinnt gnéithe roghnaithe den ghalar a atáirgeadh. Níl samhail ach chomh húsáideach leis an meaitseáil idir an méid a chaomhnaíonn sé agus an méid a bhraitheann an hipitéis theiripeach.

Mar sin ní í an cheist atá tábhachtach ná "an bhfuil cuma ailse dhaonna ar an tsamhail seo?" Is é "an gcoimeádann an tsamhail seo an bhitheolaíocht a chinneann cé acu ba chóir don druga seo a bheith ag obair?"

Ní galar amháin é ailse. Is féidir le dhá siadaí ón orgán céanna a bheith difriúil i sócháin, comharthaíocht, stroma, vasculature, infiltrate imdhíonachta, agus íogaireacht drugaí. Braitheann an méid is féidir le samhail a thuar ar cé acu de na gnéithe sin a dhéanann sí a atáirgeadh.

D’fhéadfadh múnla le sprice láidir a bheith foirfe chun a thaispeáint go gceanglaíonn druga a sprioc, agus gan úsáid chun freagairt a thuar má tá an cosán le sruth, an soláthar fola nó an comhthéacs imdhíonachta mícheart.

Is é an t-idirdhealú sin is tábhachtaí maidir le teiripí spriocdhírithe. Is céim a haon é léiriú go mbaineann druga lena sprioc. Is ceist ar leith í an bac a chur ar an sprioc sin an galar a athrú, agus ní mór í a chur i gcóras ina gciallaíonn an freagra rud éigin.

Déanann Sunitinib an coincréit seo. Is-sprioc-chomhchoisctheoir tyrosine kinase é a bhfuil gníomhaíocht fhrithghineach aige. I múnlaí siadaí pancreatach neuroendocrine, áit a bhfuil soithíoch VEGF lárnach i mbitheolaíocht an siadaí, d'oibrigh sé go maith. I múnlaí adenocarcinoma ductal pancreatacha, áit a chruthaíonn stroma dlúth agus soithí neamhghnácha timpeallacht dhifriúil, theip ar an smaoineamh céanna den chuid is mó.

Druga céanna, meicníocht chéanna, comhthéacs galair éagsúla. Is féidir le samhail fíorghníomhaíocht drugaí a thaispeáint agus ní insíonn sé duit fós cén tábhacht a bhaineann leis an ngníomhaíocht sin in othair.

Mar sin ba cheart go dtosódh roghnú samhlacha ón meicníocht gníomhaíochta agus ón mbitheolaíocht a mheastar a spreagfaidh an fhreagairt. Ní leor cineál meall ina n-aonar dul ar aghaidh.

Teip choitianta eile: glacadh leis go bhfuil an spriocléiriú cothrom le híogaireacht drugaí.

Is é Cetuximab an cás clasaiceach. Insíonn slonn EGFR duit go bhfuil an sprioc ann. Ní insíonn sé duit cé acu an ndéanfaidh blocáil EGFR an meall a mhoilliú. In ailse cholaireicteach, d'éirigh le stádas sócháin KRAS cinneadh a dhéanamh ar fhreagra. Nuair a bhíonn KRAS gníomhach go bunreachtúil, is beag athraíonn múchadh an chomhartha in aghaidh an tsrutha ag EGFR.

Ní bhaineann an fhadhb go sonrach le EGFR. I gcás aon chláir spriocdhírithe, ba cheart go mbeadh an líonra le sruth ón sprioc mar shaintréith ag samhail, ní hamháin an sprioc féin: na sócháin, an ghníomhaíocht chosáin, an stádas bithmharcála, na leibhéil gabhdóirí a nascann ceangailteach le héifeacht.

Is féidir le druga a sprioc a bhaint amach agus teipeann air fós an cosán nó an meall a bhogadh.

Ní bhaineann na teorainneacha seo le héifeachtúlacht amháin. Briseann aistriúchán sábháilteachta freisin, de ghnáth thar éagsúlachtaí speiceas.

Is é TGN1412 an cás a luann gach duine. Rinne an t-antasubstaint frith-CD28 tástáil fhairsing réamhchliniciúil, ansin ba chúis le frithghníomhú dian scaoileadh cítocín in oibrithe deonacha sláintiúla. Ní coibhéis bhitheolaíoch é cosúlacht bhitheolaíoch idir speicis.

Maidir le teiripí modhnaithe imdhíonacha amhail agónaithe, déspeicis, agus teiripí cille, tá léiriú ar ghabhdóirí, daonraí ceall imdhíonacha, agus tairseacha gníomhachtaithe difriúil idir speicis, agus is féidir leis na difríochtaí sin riosca a cheilt. Ba cheart samhail le haghaidh clár den sórt sin a roghnú toisc go gcaomhnaítear an chógaseolaíocht ábhartha, ní toisc go bhfuil cuma dhaonna ar an speiceas go ginearálta.

Is é an freagra praiticiúil ná stop a bheith ag lorg múnla amháin is fearr.

Freagraíonn córais éagsúla ceisteanna éagsúla. Deimhníonn samhlacha luatha meicníochtaí agus comhdhúile céim. Déanann samhlacha éifeachtúlachta in vivo tástáil ar chógaseolaíocht, ar fhreagairt nochtaithe, ar bhithmharcóirí, ar dhul chun cinn. Sa chás gurb í an cheist oscailte an cheist oscailte a bhaineann le speiceas sonrach le cógaseolaíocht nó le hábharthacht an duine,NHPannanó eileaistritheachcuireann córais an méid nach féidir le creimirí.

D’fhéadfadh slabhra tipiciúil a bheith i gceist: samhlacha meicniúla → samhlacha éifeachtúlachta →PK/PDtréithriú → meastóireacht bithmharcála → measúnú aistritheach ar speicis.

Baineann gach nasc éiginnteacht eile as. Níl an sprioc múnla amháin a dhéanann gach rud. Is clár é a choinníonn ag cúngú na nithe anaithnide atá tábhachtach don chlinic.

Is críochphointe caighdeánach é toirt meall agus is annamh a leor é.

Iarrann staidéar níos fearr roinnt rudaí ag an am céanna. An bhfuil an nochtadh sa mhúnla ard go leor chun tacú leis an éifeacht atá beartaithe? An bhfuil an sprioc ag gabháil leis an nochtadh sin i ndáiríre? An gcruthaíonn rannpháirtíocht an t-athrú iartheachtach a bhfuiltear ag súil leis? An féidir mhóilíneach nóíomháithean scarann ​​an bithmharcóir freagróirí ó-neamhfhreagróirí? An iompraíonn an tsamhail an comhthéacs ábhartha géiniteach, stroma, soithíoch, imdhíonachta? An seasann an éifeacht le himeacht ama, nó nach bhfuil ann ach laghdú luath ar fhás?

Is é seo an rud is tábhachtaí maidir le teiripí nach mbaineann crapadh a leas as. Gníomhaíonn imdhíonteiripe trí insíothlú imdhíonachta agus gníomhachtú; is féidir le hangaiginí struchtúr soithigh a athrú i bhfad sula n-aistrítear toirt. Tógann íomháithe agus bithmharcóirí móilíneacha an rud nach féidir le caliper.

Príomhaigh nach{0}}dhaonnanach samhail uilíoch oinceolaíochta iad, agus ní cúis é a bheith níos gaire do dhaoine ar an gcrann éabhlóideach chun iad a úsáid.

Tuilleann siad a n-áit nuair a bhraitheann an cheist ar bhitheolaíocht nach n-atáirgeann creimirí: cógaseolaíocht, fiseolaíocht chórasach, bitheolaíocht imdhíonachta, PK/PD, nó nósanna imeachta a léiríonn an clinic. Ligeann a méid freisin d'obair fhadtréimhseach amhail íomháú srathach agus sampláil arís agus arís eile, nach féidir le hainmhithe beaga tacú leo. Tógtar ardán íomháithe Prisys (MRI, CT, PET-CT, DSA) don chineál seo go díreach de thomhas atá inchomparáide go cliniciúil arís agus arís eile.

Is é an fachtóir cinntitheach fós ábharthacht mheicníoch. Is fiú staidéar NHP a dhéanamh nuair a chaomhnaítear an sprioc-idirghníomhú agus conair an druga agus nach féidir an cheist a fhreagairt i gcóras níos simplí.

Is féidir clár oinceolaíochta réamhchliniciúil a eagrú thart ar cheithre cheist.

1. An idirghníomhaíonn an druga leis an sprioc atá beartaithe? Freagraíonn córais cheallacha agus móilíneacha é seo. 2. An dtugann an idirghníomhaíocht sin an bhitheolaíocht ionchasach? Galair-Déanann múnlaí in vivo ábhartha é seo a fhreagairt. 3. Cad a spreagann freagairt nó frithsheasmhacht? Géineolaíocht, bithmharcóirí, comhthéacs imdhíonachta, stroma, nochtadh: na hathróga a mhíníonn cén fáth a n-oibríonn cóireáil i múnla amháin agus ní i múnla eile. 4. Cé chomh maith agus a thaistealaíonn na torthaí do dhaoine? Caidrimh PK/PD, sonraí bithmharcála, tras-imoibríocht speiceas, íomháú, agus, nuair a bhíonn údar leis, tá staidéir NHP mar bhonn le roghnú dáileog agus riosca cliniciúil.

Bogann sé seo an plé ó "an bhfuil an tsamhail go maith?" go "an dtugann an tsamhail dúinn cad is gá don chéad chinneadh eile?"

Ní dhéanfaidh aon chineál múnla amháin é seo. Tagann muinín as fianaise a chur le chéile.

I gcás CROanna agus forbróirí, ciallaíonn sé sin samhlacha galair a nascadh le cógaseolaíocht chainníochtúil, anailís bithmharcála, agus íomháú, le staidéir NHP ina gcuireann siad rud éigin leis.Prisys Biotechoibríonn sé ar an mbealach seo: samhlacha galair NHP ceangailte le meastóireacht PK/PD, anailís bithmharcála, paiteolaíochta, agus íomháú coibhéiseach cliniciúil, i saoráidí tiomnaithe le foireann eolaíochta agus tréidliachta.

Níl an pointe mar thoradh réamhchliniciúil amháin níos dearfaí. Is slabhra fianaise é ina dtéann gach turgnamh ar scor ó neamhchinnteacht shainithe.

Níl an chuid crua d’fhorbairt drugaí oinceolaíochta ganntanas samhlacha ainmhithe. Tá sé ag cur ceist chliniciúil ar mhúnla nach bhfuil an freagra ann.

Léiríonn Sunitinib, cetuximab, agus TGN1412 trí leagan den bhotún céanna: comhthéacs galair mícheart, comhthéacs móilíneach mícheart, speiceas mícheart.

Tá an socrú nós imeachta. Tosaigh ón meicníocht, oibrigh ar ais go dtí an tsamhail, agus tóg an slabhra fianaise nasc trí nasc: rannpháirtíocht, cógas-dinimic, éifeachtúlacht, bithmharcóirí, PK/PD, sábháilteacht, ábharthacht chliniciúil. Déan é sin, agus stopann obair réamhchliniciúil a bheith ina cuardach le haghaidh torthaí dearfacha agus bíonn sé ina bhealach chun na fadhbanna a aimsiú agus iad fós saor le réiteach.

Déan teagmháil le Prisys Biotech